在一項針對小鼠的研究中，來自美國愛荷華大學(xué)、費城兒童醫(yī)院、威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院和中國農(nóng)業(yè)大學(xué)的研究人員報道兩種已被批準(zhǔn)安全地用于人體的藥物可能能夠改善對慢性髓細(xì)胞白血病（chronic myeloid leukemia, CML）的治療。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年9月7日的Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1”。論文通信作者為愛荷華大學(xué)微生物學(xué)與免疫學(xué)教授Hai-Hui (Howard) Xue博士和病理學(xué)助理教授Chen Zhao博士。

前列腺素E可抑制白血病干細(xì)胞
圖片來自Cell Stem Cell

CML是一種影響骨髓細(xì)胞的血癌。在初始的慢性階段，CML相對容易治療。被稱作酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKI）的藥物通常能夠成功地控制這種癌癥。然而，患者需要在一生當(dāng)中持續(xù)接受這種昂貴的治療。在某些情形下，即便接受這種治療，這種癌癥能夠進(jìn)展到一種較晚的不再被控制的階段。

Xue解釋道，造成這種情況的一個原因是存在兩種類型的腫瘤細(xì)胞---占大多數(shù)的能夠被TKI藥物殺死的白血病細(xì)胞和一小部分抵抗TKI和化療藥物治療的白血病干細(xì)胞。

Xue說，“一種成功的治療方法應(yīng)當(dāng)是殺死占大多數(shù)的白血病細(xì)胞，同時清除這些白血病干細(xì)胞。潛在地，這可能會導(dǎo)致人們開發(fā)出一種治愈方法。”

考慮到這個目標(biāo)，Xue團(tuán)隊與Zhao團(tuán)隊一起基于他們對CML遺傳學(xué)的理解，尋找可能能夠根除這些白血病干細(xì)胞的小分子或藥物化合物。

通過著重關(guān)注兩種被稱作轉(zhuǎn)錄因子的蛋白Tcf1和Lef1，這些研究人員證實在小鼠體內(nèi)移除這兩種遺傳因子，就足以阻止白血病干細(xì)胞持續(xù)存在。重要的是，這種遺傳清除并不影響正常的造血干細(xì)胞。

接下來，這些研究人員利用一種被稱作聯(lián)系圖（connectivity maps）的信息學(xué)方法鑒定出能夠再現(xiàn)當(dāng)這兩種轉(zhuǎn)錄因子被移除時發(fā)生的基因表達(dá)模式。這種篩選測試鑒定出一種被稱作前列腺素E（prostaglandin E1, PGE1）的藥物。

這些研究人員在CML模式小鼠體內(nèi)測試了PGE和一種被稱作伊馬替尼（imatinib）的TKI藥物的組合使用。這些小鼠要比對照小鼠活得更長；相比于僅接受伊馬替尼治療的小鼠（都在60天內(nèi)死亡），30%的接受這種組合治療的小鼠多活80天。

這些研究人員還研究了一種不同的CML模式小鼠：將人CML細(xì)胞移植到免疫受損的小鼠體內(nèi)。當(dāng)這些小鼠沒有接受治療或僅接受伊馬替尼治療時，這些人白血病干細(xì)胞會增殖，并且產(chǎn)生相對較大的數(shù)量。相比之下，當(dāng)這些小鼠接受伊馬替尼和PGE1的組合治療時，這些白血病干細(xì)胞的數(shù)量會極大地減少，而且它們也沒有患上白血病。

Xue說，“這些結(jié)果是意外的驚喜。我們一直都在做這些遺傳研究---研究轉(zhuǎn)錄因子和它們發(fā)揮的作用。這是將我們在實驗室中做的事情與在臨床上可能有用的東西關(guān)聯(lián)在一起的一個較好的機會。”

通過研究PGE1如何抑制這些白血病干細(xì)胞，這些研究人員發(fā)現(xiàn)這種影響依賴于PGE1與它的受體EP4之間發(fā)生的一種至關(guān)重要的相互作用。他們隨后測試了第二種被稱作米索前列醇（misoprostol）的藥物分子，證實也與EP4相互作用的米索前列醇也能夠與TKI藥物組合在一起，顯著地降低白血病干細(xì)胞的數(shù)量。

PGE1和米索前列醇當(dāng)前被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于人體。PGE1是一種注射用藥物，被用來治療勃起功能障礙。米索前列醇是一種被用來治療潰瘍的藥物。

Xue說，“我們希望能夠在一項臨床試驗中對這些化合物進(jìn)行測試。如果我們能夠證實將TKI藥物與PGE1或米索前列醇組合使用能夠消除占大多數(shù)的白血病細(xì)胞和一小部分讓腫瘤持續(xù)生長的白血病干細(xì)胞，而且這可能潛在地消除這種癌癥從而使得患者不再依賴于TKI藥物。”

Fengyin Li, Bing He, Xiaoke Ma et al. Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1. Cell Stem Cell, 7 September 2017, 21(3):359–373, doi:10.1016/j.stem.2017.08.001