Cell子刊：2種中心體相關(guān)蛋白質(zhì)不為人知的新功能

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-10-08 10:46:00【大中小】

摘要：中心體是細(xì)胞中具有許多基本功能的小結(jié)構(gòu)，包括細(xì)胞信號傳導(dǎo)和組織細(xì)胞骨架的作用。中心體功能障礙會導(dǎo)致癌癥和先天性發(fā)育障礙等疾病——了解調(diào)控中心體功能的因素是關(guān)鍵。

在一項新的研究中，耶魯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種在這種調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)，從而揭示了中心體相關(guān)疾病，并揭示了潛在的治療目標(biāo)。

研究結(jié)果發(fā)表在《Current Biology》雜志上。

第一個引起研究人員注意的蛋白質(zhì)是PPP2R3C，它最初是在全基因組篩選中發(fā)現(xiàn)的，他們突變了基因組中的每個基因，以發(fā)現(xiàn)那些影響與中心體密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)功能的基因。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)PPP2R3C基因的突變與發(fā)育綜合癥有關(guān)。

圖1 與疾病相關(guān)的PPP2R3C-MAP3K1磷酸調(diào)節(jié)模塊控制中心體功能

“我們對這種與疾病的聯(lián)系很感興趣，然后通過挖掘現(xiàn)有數(shù)據(jù)，我們開始研究PPP2R3C在細(xì)胞中的功能，”該研究的高級作者、耶魯大學(xué)文理學(xué)院分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)助理教授David Breslow說。“這讓我們對這種蛋白質(zhì)感到興奮。”

Breslow和他的同事觀察到PPP2R3C聚集在典型的健康細(xì)胞的中心體上，這支持了它在中心體功能中發(fā)揮作用的觀點。但隨著研究的深入，他們發(fā)現(xiàn)敲除它的基因會產(chǎn)生廣泛的影響:這樣做會殺死一些細(xì)胞，而其他細(xì)胞則基本完好。

“我們試圖弄清楚為什么會有這么多的變化，”Breslow說。“所以我們想看看是否有其他基因可以解釋為什么敲除PPP2R3C可能是嚴(yán)重的或無關(guān)緊要的，結(jié)果證明，一種名為MAP3K1的基因的表達(dá)很好地預(yù)測了這種變異性。”

通過進(jìn)一步分析，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白PPP2R3C和MAP3K1在中心體中具有相反的作用。Breslow將PPP2R3C比作剎車，將MAP3K1比作油門踏板。僅僅移除剎車就會導(dǎo)致細(xì)胞死亡或出現(xiàn)主要的生長缺陷。但是，如果他們?nèi)コ@兩種蛋白質(zhì)——剎車和油門踏板——細(xì)胞仍能正常工作。

MAP3K1基因的突變也與PPP2R3C突變驅(qū)動的人類發(fā)育綜合征有相似的癥狀，這支持了這些相互關(guān)聯(lián)但相反的作用的觀點。

“導(dǎo)致PPP2R3C功能喪失的突變和導(dǎo)致MAP3K1功能增強(qiáng)的突變會引起類似的癥狀，”Breslow說。“這是有道理的，因為蛋白質(zhì)會相互抵消。這兩種功能變化都會導(dǎo)致同樣的失衡。”

該研究還揭示了PPP2RC3和MAP3K1突變?nèi)绾螌?dǎo)致發(fā)育綜合征。

當(dāng)研究人員將一種與綜合征相關(guān)的PPP2R3C突變引入細(xì)胞時，他們發(fā)現(xiàn)PPP2R3C蛋白沒有像應(yīng)有的那樣聚集在中心體上，這表明該突變損害了中心體的功能。這項新研究首次將中心體功能障礙與性腺發(fā)育障礙聯(lián)系起來，性腺發(fā)育障礙是PPP2R3C-和MAP3K1 相關(guān)綜合征的主要癥狀之一。

Breslow說:“這些發(fā)現(xiàn)可能會擴(kuò)大與中心體功能障礙有關(guān)的疾病范圍。”

雖然中心體功能障礙以前與癌癥有關(guān)，但這一發(fā)現(xiàn)也可能為癌癥治療指明新的目標(biāo)。神經(jīng)母細(xì)胞瘤和B細(xì)胞白血病通常對PPP2R3C表現(xiàn)出強(qiáng)烈的依賴性。

“因此，通過藥物抑制PPP2R3C的活性或激活其對抗力MAP3K1 可能是一種潛在的治療策略，”Breslow說。

參考資料

[1] A disease-associated PPP2R3C-MAP3K1 phospho-regulatory module controls centrosome function