今天《自然藥物發(fā)現(xiàn)》雜志發(fā)表一篇文章討論如何尋找預(yù)測(cè)免疫療法應(yīng)答人群的文章。這篇文章認(rèn)為現(xiàn)在使用的所謂靜態(tài)生物標(biāo)記如PD-L1、變異負(fù)擔(dān)、新抗原表達(dá)等難以預(yù)測(cè)免疫療法應(yīng)答，因?yàn)閷?duì)于免疫系統(tǒng)這樣復(fù)雜的體系來(lái)說(shuō)微小的起始差異可能造成巨大的免疫應(yīng)答差異。比如試驗(yàn)動(dòng)物雖然基因背景一樣、年齡相仿、飲食居住條件相同但對(duì)于免疫療法也有不同應(yīng)答。作者認(rèn)為動(dòng)態(tài)生物標(biāo)記如短時(shí)間用藥后的基因表達(dá)變化更可能預(yù)測(cè)應(yīng)答，但這類(lèi)研究還處在嬰兒期，發(fā)表數(shù)據(jù)很少。

動(dòng)態(tài)生物標(biāo)記預(yù)測(cè)免疫療法應(yīng)答人群？

傳統(tǒng)的藥物開(kāi)發(fā)并不重視生物標(biāo)記預(yù)測(cè)應(yīng)答人群，甚至從市場(chǎng)考慮沒(méi)有預(yù)測(cè)指標(biāo)藥品銷(xiāo)量更大，所以沒(méi)有預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記對(duì)廠家更有利。比如史上最大藥物他汀類(lèi)每年需要有200人使用才能避免一次心梗，但廠家并無(wú)動(dòng)力搞清楚哪個(gè)人會(huì)受益。但是免疫療法和他汀完全不同。一是免疫療法似乎是0/1應(yīng)答，少數(shù)應(yīng)答者可以長(zhǎng)時(shí)間生存而多數(shù)患者沒(méi)有受益。二是這些療法毒副作用遠(yuǎn)大于他汀，讓多數(shù)無(wú)應(yīng)答患者陪著忍受副作用不人道。三是這類(lèi)藥物普遍較貴，同樣不應(yīng)該讓無(wú)應(yīng)答患者承擔(dān)這樣的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外腫瘤應(yīng)答、復(fù)發(fā)和預(yù)后關(guān)系比較直接。雖然也有假進(jìn)展但和90%病人雖然LDL下降但并無(wú)心血管收益比要好得多。

免疫療法雖然在臨床使用是抗癌藥，但機(jī)理上是免疫系統(tǒng)藥物。作者認(rèn)為應(yīng)答與非應(yīng)答是兩個(gè)不同的免疫系統(tǒng)狀態(tài)，這兩個(gè)狀態(tài)轉(zhuǎn)換如同變形金剛、只有通過(guò)某個(gè)臨界點(diǎn)才會(huì)發(fā)生，并非線性。如上所述靜態(tài)標(biāo)記即使差異很小也可能產(chǎn)生巨大應(yīng)答差異，而短暫使用藥物后觀察生物標(biāo)記變化更可能預(yù)測(cè)哪些病人更接近系統(tǒng)轉(zhuǎn)換的臨界點(diǎn)。這類(lèi)似足球比賽。賽前兩隊(duì)跟那一站看著都差不多，但踢幾分鐘后可以更可靠地預(yù)測(cè)勝負(fù)，當(dāng)然有些隊(duì)愛(ài)在加時(shí)階段玩黑色三分鐘屬于例外。

作者說(shuō)現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)分析和圖形理論可以用于尋找這類(lèi)動(dòng)態(tài)標(biāo)記，但我對(duì)這兩個(gè)學(xué)科一無(wú)所知和，就不誤導(dǎo)讀者了。根據(jù)作者舉的幾個(gè)例子看現(xiàn)在這個(gè)研究方向確實(shí)還處于早期，從現(xiàn)在開(kāi)始研究到Keytruda專(zhuān)利過(guò)期也未必能找到準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)標(biāo)記。一個(gè)主要障礙是雖然免疫療法的靶點(diǎn)非常明確，但其真正工作機(jī)理并不清楚。這個(gè)標(biāo)記的假陰性率必須很低，不能把可能應(yīng)答的患者錯(cuò)誤排除，因?yàn)殄e(cuò)過(guò)的假陰性可能是患者唯一的生存機(jī)會(huì)。另外動(dòng)態(tài)標(biāo)記的優(yōu)勢(shì)現(xiàn)在還是理論上的，畢竟Yervoy與Opdivo組合已經(jīng)在PD-L1高表達(dá)晚期肺癌患者產(chǎn)生90%以上應(yīng)答。這個(gè)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度不太容易超越。

當(dāng)然PD-L1在很多其它腫瘤沒(méi)有這樣高的預(yù)測(cè)性，Y、O組合毒性也很大。如果能找到更好的標(biāo)記對(duì)于現(xiàn)在上市藥物以及諸多正在開(kāi)發(fā)的組合療法肯定會(huì)有積極意義。現(xiàn)在的活體取樣也對(duì)患者侵害較大，所以如果預(yù)測(cè)性標(biāo)記能通過(guò)液體活檢或單細(xì)胞分析找到患者依從性會(huì)更好。但在這些技術(shù)成熟之前動(dòng)態(tài)標(biāo)記需要多次活體取樣，這最好在臨床試驗(yàn)環(huán)境下實(shí)現(xiàn)。現(xiàn)在有上千的免疫療法臨床試驗(yàn)在進(jìn)行，所以可能的確現(xiàn)在是尋找這類(lèi)標(biāo)記的最佳時(shí)期。