動物所等發現首個靶向Skp1的抗癌中藥小分子化合物

來源：生物谷作者：人氣：-發表時間：2015-10-20 10:44:00【大中小】

泛素化修飾是細胞常用的標簽，被貼上該標簽的蛋白質將在蛋白酶體降解，而蛋白質修飾、降解的異常往往會導致腫瘤等疾病的發生。許多在細胞分化、增殖、凋亡、遷移、代謝等重要生理活動中發揮關鍵作用的蛋白質是由SCF復合物調控其泛素化修飾與降解的。SCF復合物由Skp1、Cullin 1及含有F-盒結構的泛素E3連接酶組成，Cullin 1、E3連接酶在多種腫瘤中發生異常，并已成為腫瘤治療的靶標。但是，作為連接Cullin 1和E3連接酶接頭蛋白的Skp1在腫瘤中是否發生異常、是否參與腫瘤的發生及能否成為腫瘤治療的藥物靶標，一直未見報道。　

為了解Skp1在肺癌發生發展中的作用，中國科學院動物研究所周光飚研究組的科研人員對肺癌病人標本進行了分析，發現Skp1在肺癌組織中的表達水平顯著高于癌旁正常組織，高表達率為36/64（56.3%）。臨床預后分析的結果顯示，Skp1表達越高，肺癌病人生存時間越短。通過微小干擾RNA降低Skp1的表達，可以顯著抑制肺癌細胞的生長、增殖及克隆形成能力，并抑制細胞周期，提示Skp1可作為肺癌治療的靶標。他們利用基于Skp1蛋白質結構的計算機模擬高通量篩選方法，從21008個化合物中篩選可以和Skp1結合從而抑制其功能、有較好成藥性的先導化合物，發現包括吳茱萸堿、鵝掌楸堿、6-氧-當歸酰多梗白菜菊素（6-O-angeloylplenolin, 6-OAP）在內的28個Skp1抑制劑，以中藥鵝不食草的有效成分6-OAP的活性較為理想。6-OAP可以和Skp1蛋白的兩個口袋結合，破壞SCF復合物的完整性，使NIPA、Skp2、β-TRCP等癌性E3連接酶從Skp1的結合口袋中解離，失去Skp1的穩定作用而被降解清除，導致Cyclin B1、P27、E-cadherin等底物蛋白質在細胞內堆積，抑制癌細胞的細胞周期，使其停滯在有絲分裂期（見圖）。在兩種小鼠肺癌模型，6-OAP顯著抑制腫瘤細胞在肺部的生長，延長肺癌小鼠的生存期，而未見明顯的毒副作用。這些結果說明，Skp1在肺癌發病過程中具有重要作用，6-OAP等Skp1抑制劑具有潛在的臨床應用價值。

這一研究成果日前發表在Oncotarget 雜志上，劉永強等是論文的并列第一作者，周光飚、劉勁松（中科院廣州生物醫藥與健康研究院）、程永現（昆明植物研究所）是論文的通訊作者。項目得到國家自然科學基金杰出青年基金、面上項目、科技部“973”等項目的資助。