改寫教科書！Science揭示：為什么你體內的癌細胞沒發展成癌癥？

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-09-06 12:59:00【大中小】

在我們體內，每天潛伏著數千個因DNA錯誤而發生突變的細胞，它們都存在著最終致癌的可能性。現有理論認為，癌癥是由兩種類型的基因突變導致，分別是原癌基因的突變和抑癌基因的失活。但是，并不是所有基因突變都會導致癌癥，以身上的痣為例，基因突變會導致痣的癌變從而形成黑色素瘤，可值得注意的是，絕大多數痣永遠不會發生癌變，這是什么原因呢？科學家們一直致力于解開導致這一差異性的原因，這一難題也終于在最近得到了攻克。

近日，美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中心研究團隊針對黑色素瘤的致癌能力在學術期刊《Science》上發表了最新研究，題目為“Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma”，該項研究發現了影響黑色素細胞癌變的關鍵成分——細胞環境內的染色質修飾酶ATAD2蛋白，這一基因能通過與染色體不同區域結合，激活與細胞胚胎發育相關的基因，從而增加突變原癌基因的致癌能力，促使癌癥形成，并由此提出了影響細胞癌變的第3個關鍵因素，即由細胞環境所啟動的致癌能力。

黑色素瘤與BRAF基因突變相關，在這項研究中，研究人員首先在斑馬魚模型中驅動了BRAF基因表達，并允許其在黑色素細胞的神經嵴期（發育早期）、成黑色素細胞期（發育中期）和成熟期三個階段激活癌細胞。試驗結果顯示，黑色素細胞在早期和中期兩個發育階段時，對BRAF基因有強烈的轉錄反應，均激活了癌細胞，而相比之下，成熟期的黑色素細胞對BRAF基因的轉錄反應則幾乎缺失，基本沒有基因發生突變。

為了將研究擴展至人類細胞，研究人員開發了一種人類多能干細胞 (hPSC) 衍生的腫瘤模型，同樣將其分化為三個階段，并將其移植到小鼠體內，研究顯示，與斑馬魚模型中的發現相似，人類成熟期黑色素細胞對惡性轉化具有相對抵抗力，而早期和中期的黑色素細胞則很容易發展成腫瘤。

用綠色熒光蛋白（GFP）標記黑色素細胞的斑馬魚（左上角）；GFP標記黑色素細胞的放大圖（左下角）；人類干細胞衍生黑色素細胞（右）。

這就引發了一個問題，這三個階段的細胞類型之間有什么本質上的區別？在將它們進行了GSAA通路分析后，結果顯示，在早期和中期黑色素細胞中，包括ATAD2、BPTF、BAZ1A、EZH2 在內的幾種染色質修飾酶顯著上調。由此，研究人員提出假設，這些染色質修飾酶或許是讓早期和中期黑色素細胞產生癌變的“罪魁禍首”。

通過進一步的研究，研究人員發現其中的一種染色質修飾酶ATAD2，通常在黑色素瘤患者中被放大或過度表達。為了驗證ATAD2在黑色素瘤形成過程中的關鍵作用，研究人員先將ATAD2在黑色素瘤斑馬魚模型中去除，結果顯示，去除后，黑色素細胞失去了癌變的能力，隨后，又將ATAD2重新添加到黑色素細胞中，細胞便重新獲得了致癌的能力，這意味著，ATAD2是黑色素瘤能否順利形成過程中的關鍵因素。

研究人員繼續利用MSK和癌癥基因組圖譜提供的大量數據進行驗證，結果證明，ATAD2 激活的癌癥患者生存率顯著降低，這表明，它的確在癌癥基因組方面發揮著重要的作用。

總的來說，此次在黑色素瘤中對ATAD2蛋白的新發現，不僅僅將為癌癥治療提供新的藥物靶點，更重要的是，此次對于癌癥形成所提出的致癌能力第3因素理論，與傳統理論形成了鮮明對比，為癌癥治療提供了新的理論見解。

該研究的主要作者Baggiolini博士將癌癥發展比作起火，基因突變比作火柴，致癌能力比作木頭，對癌癥形成的第3因素理論做了生動的解釋：“DNA突變就像點燃的火柴，如果用錯了木頭，或者木頭是濕的，你可能會得到一點閃爍但不會起火，如果你有合適的木頭，再加上一些火種，整個東西便會燃燒起來。”


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此文關鍵字：體內黑色素瘤細胞

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