核糖體和ZAK蛋白刺激細(xì)胞對紫外線輻射損傷的初始反應(yīng)

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-07-05 10:28:00【大中小】

摘要：研究人員認(rèn)為，細(xì)胞的信使RNA (mRNA) -;遺傳物質(zhì)的主要翻譯和調(diào)節(jié)者-;與一種叫做ZAK的關(guān)鍵蛋白質(zhì)一起

在最近的一項研究中，約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的研究人員認(rèn)為，細(xì)胞的信使RNA (mRNA)與一種叫做ZAK的關(guān)鍵蛋白質(zhì)一起，刺激細(xì)胞對紫外線輻射損傷的初始反應(yīng)，并在細(xì)胞的生死中起著關(guān)鍵作用。

雖然人們早就知道紫外線輻射會損害DNA，但它也會損害mRNA, 6月5日發(fā)表在《細(xì)胞》(Cell)雜志上的最新發(fā)現(xiàn)表明，mRNA在告訴細(xì)胞如何應(yīng)對壓力方面起著第一反應(yīng)者的作用。

圖1 核糖毒性應(yīng)激反應(yīng)驅(qū)動紫外線介導(dǎo)的細(xì)胞死亡

彭博社分子生物學(xué)和遺傳學(xué)杰出教授、約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)和遺傳學(xué)系主任Rachel Green博士說:“RNA是煤礦里的金絲雀。它在告訴細(xì)胞，‘我們這里受到了嚴(yán)重?fù)p害，我們需要做點(diǎn)什么。’”

在通過感知核糖體碰撞來識別細(xì)胞損傷的過程中，ZAK是一個關(guān)鍵角色。核糖體是一種微小的大分子機(jī)器，幫助RNA將基因的語言翻譯成蛋白質(zhì)的語言。碰撞發(fā)生在核糖體沿著紫外線損傷的mRNA移動時，由于無法解碼受損的信息，導(dǎo)致停滯的核糖體被上游核糖體“追尾”。核糖體碰撞激活了ZAK，它觸發(fā)了一個被稱為核糖體毒性應(yīng)激反應(yīng)的細(xì)胞信號程序。然后，ZAK引發(fā)一系列決定細(xì)胞命運(yùn)的下游事件。

更全面地了解細(xì)胞在遇到紫外線輻射時是如何做出生死決定的，可以幫助研究人員了解皮膚和其他癌癥的潛在原因，約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院簡·科芬·查爾茲紀(jì)念基金博士后研究員Niladri Sinha博士說，開發(fā)針對核糖體的藥物的公司可能還會發(fā)現(xiàn)，ZAK可能是各種癌癥類型的細(xì)胞死亡的驅(qū)動因素。

研究結(jié)果表明，ZAK可以感知細(xì)胞損傷的程度，并根據(jù)細(xì)胞接受的紫外線輻射的多少做出反應(yīng)，這為紫外線引起的細(xì)胞死亡提供了更細(xì)致的理解，并確定了控制ZAK活性的新方法。

她說:“ZAK的回應(yīng)方式是分等級的，不是要么全部要么沒有。”

研究還“非常清楚地表明”，例如，皮膚細(xì)胞在紫外線輻射后的命運(yùn)“主要是由核糖體和ZAK信號碰撞的程度驅(qū)動的。”

圖2 對紫外線輻射的即時早期反應(yīng)主要由核糖體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)

彭博社分子生物學(xué)和遺傳學(xué)杰出教授Rachel Green說:“在這種情況下，DNA損傷和特征明確的DNA損傷反應(yīng)途徑，包括關(guān)鍵蛋白p53，不會顯著決定細(xì)胞命運(yùn)的決定。”

她說，DNA損傷修復(fù)是至關(guān)重要的，發(fā)生在復(fù)制遺傳物質(zhì)的一小部分細(xì)胞中，但這些途徑并不是細(xì)胞命運(yùn)的主要“決定者”。

格林與約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)和遺傳學(xué)副教授Sergi Regot博士和紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心斯隆凱特琳研究所細(xì)胞生物學(xué)項目助理成員、威爾康奈爾大學(xué)助理教授Alban Ordureau博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項研究。

為了進(jìn)行研究，科學(xué)家們將人體細(xì)胞模型暴露在模擬太陽輻射的紫外線燈下。在Ordureau領(lǐng)導(dǎo)的方法中，他們使用蛋白質(zhì)組學(xué)來理解細(xì)胞信號傳導(dǎo)，評估了ZAK的作用，并預(yù)測了細(xì)胞如何應(yīng)對不同水平的壓力。從那里，由Regot領(lǐng)導(dǎo)的活細(xì)胞成像實(shí)驗，除了內(nèi)部核糖體生物化學(xué)，幫助描述了ZAK介導(dǎo)的紫外線輻射如何調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡。

未來，研究人員計劃研究具有不同蛋白質(zhì)合成機(jī)制的細(xì)胞類型，包括黑色素瘤和其他癌癥的細(xì)胞類型。研究人員懷疑快速生長的細(xì)胞比其他細(xì)胞更依賴于ZAK介導(dǎo)的調(diào)節(jié)。

Green、Regot、Sinha和McKenney已經(jīng)申請了與這項研究工作相關(guān)的專利。

參考資料

[1] The ribotoxic stress response drives UV-mediated cell death