Nat Immunol：如何通過靶向作用“狡猾”的免疫細胞來治療多種癌癥？

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2020-03-04 09:50:00【大中小】

日前，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Immunology上的研究報告中，來自美國路德維希癌癥研究所等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究鑒別出了一種新型機制，該機制能通過調(diào)節(jié)T細胞（Treg細胞，能抑制免疫反應(yīng)）來改變細胞代謝從而使其能在腫瘤艱難的微環(huán)境中存活，這種機制能被腫瘤中的Treg細胞所利用，同時也能被打斷從而選擇性地靶向作用Treg細胞并增強癌癥免疫療法的效應(yīng)。

Treg細胞細胞，能抑制免疫反應(yīng)
圖片來源：University of Cambridge

研究者Ping-Chih Ho表示，長期以來研究人員一直知道，腫瘤中的Treg細胞能保護癌細胞免于免疫攻擊，因此打擊Treg細胞或許對于開發(fā)免疫療法至關(guān)重要；但目前此類干預(yù)措施所面臨的一個主要障礙就是系統(tǒng)性地抑制Treg細胞的活性會引發(fā)嚴重的自身免疫反應(yīng)；如今研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種能克服該問題的潛在方法，其能選擇性地靶向作用腫瘤中的Treg細胞，還能有效抑制嚴重的副作用。

Treg細胞在健康組織中扮演著非常關(guān)鍵的角色，同時其還會抑制自身免疫性疾病并幫助促進傷口愈合；但當(dāng)被招募到腫瘤組織中后，Treg細胞就會阻撓機體的抗癌免疫反應(yīng)和免疫療法的作用，這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新型蛋白，其或能有效驅(qū)動腫瘤內(nèi)Treg細胞的代謝改變，當(dāng)對黑色素瘤小鼠模型進行研究后，研究者發(fā)現(xiàn)，利用特殊抗體來靶向作用該蛋白或能增強免疫療法的效率，同時還不會引發(fā)自身免疫性副作用。

腫瘤的核心部位往往具有酸性且缺少氧氣和關(guān)鍵的營養(yǎng)物質(zhì)，這就會驅(qū)動腫瘤細胞適應(yīng)這種代謝模式而得以存活，研究者Ho及其團隊推測，這些改變或許能夠揭示腫瘤內(nèi)Treg細胞的特殊弱點，為了尋找這些弱點，研究人員對乳腺腫瘤內(nèi)Treg細胞基因表達數(shù)據(jù)庫進行了深入分析，他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)的Treg細胞中特殊的基因會以高水平進行表達，這些基因主要參與了脂質(zhì)的攝入和代謝，尤其是CD36基因，其是參與脂質(zhì)輸入的主要受體；對來自人類黑色素瘤患者機體的Treg細胞進行深入分析后研究者得到了相似的結(jié)果。

為了深入闡明CD36在腫瘤內(nèi)Treg細胞中所扮演的關(guān)鍵角色，研究人員培育出了僅在Treg細胞中缺少CD36基因的小鼠，并給小鼠移植了黑色素瘤，他們發(fā)現(xiàn)，CD36缺乏的小鼠機體中腫瘤的負擔(dān)減輕了，而且Treg細胞的數(shù)量和功能僅在腫瘤中發(fā)生了下降，而在小鼠機體其它健康組織中并未發(fā)生變化。CD36的缺乏會誘發(fā)腫瘤內(nèi)Treg細胞發(fā)生細胞凋亡，而這是由線粒體健康和數(shù)量的下降所驅(qū)動的，深入研究后研究者發(fā)現(xiàn)，CD36能夠促進PPARβ蛋白的活性，而PPARβ對于線粒體的功能非常重要。

當(dāng)利用針對CD36的抗體治療黑色素瘤小鼠時就能降低腫瘤內(nèi)Treg細胞的水平，而這在遺傳狀況相同的對照小鼠機體中是并未發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)將抗體與PD-1阻滯劑免疫療法相結(jié)合時，腫瘤的生長就會被明顯減緩，小鼠的壽命也會被延長；利用抗體來靶向作用CD36后，研究者不僅給腫瘤內(nèi)的Treg細胞帶來了麻煩，還阻斷了腫瘤維持免疫抑制微環(huán)境和阻礙免疫療法的能力。

目前研究人員正在深入研究將本文研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到開發(fā)潛在癌癥療法省，同時他們還想闡明如何將靶向作用CD36與其它干預(yù)措施相結(jié)合來促進腫瘤內(nèi)Treg細胞的選擇性失活，同時研究者還在尋找哪些含有Treg細胞的實體瘤也會依賴CD36得以生存。

參考資料：

Wang, H., Franco, F., Tsui, Y. et al. CD36-mediated metabolic adaptation supports regulatory T cell survival and function in tumors. Nat Immunol 21, 298–308 (2020). doi：10.1038/s41590-019-0589-5