Nature：癌細胞的代謝途徑“變異”的秘密

來源：作者：人氣：-發表時間：2019-10-25 12:48:00【大中小】

最近，由芝加哥大學的研究人員領導的一項新研究揭示了為什么癌細胞消耗和使用營養物的方式與健康細胞不同，以及這種差異如何促進癌細胞的生存和生長。

所有細胞都需要產生能量來維持生命，但是癌細胞為了快速生長和繁殖而對能量的需求不斷增加。了解不同類型的細胞如何自我維持或代謝是一個有吸引力的研究領域，因為可以通過開發新的藥物來中斷和利用這一過程。此外，代謝在免疫細胞的反應性中也起著作用。數十年來，生物學家們一直致力于揭示細胞新陳代謝如何影響其功能的復雜性。

這項新的研究發表在10月23日的《Nature》雜志上，表明乳酸（一種新陳代謝的終產物）改變了巨噬細胞的功能，從而改變了它的行為。

大約90年前，德國生理學家和內科醫生奧托·沃伯格（Otto Warburg）首先提出了一個問題，即為什么某些細胞吸收營養的方式與其它細胞不同。他知道正常細胞會利用氧氣，并通過稱為“氧化磷酸化”的過程將食物轉化為能量。但是當他觀察癌細胞時，他發現癌細胞更喜歡通過糖酵解來促進其生長，該現象被稱為“Warburg效應”。糖酵解的發現為癌癥新陳代謝領域奠定了基礎，Warburg醫生也于1931年獲得諾貝爾獎。

乳酸是Warburg效應的最終產物，長期以來一直被認為是代謝廢物。最近的研究表明，乳酸可以調節許多細胞類型（免疫細胞和干細胞）的功能。因此，乳酸不僅不是廢物，而且可能是影響細胞功能的關鍵調節劑。近年來，盡管取得了一定進展，但是乳酸調控細胞功能的機制仍是未知的。而且，由于Warburg效應實際上在癌癥類型中均存在，因此闡明其機制對于開發可能針對多種類型的癌癥的廣泛性靶向療法提供了可能。

在最近的研究中，Yingming Zhao博士和Lev Becker博士使用質譜技術分析了驅動Warburg效應的機制。他們注意到，在此過程中生成的乳酸也起著非代謝的作用。

乳酸鹽是目前發現的組蛋白的新型修飾類型，稱之為“組蛋白乳化作用”。組蛋白是在真核細胞核中發現的一組蛋白質，它們將DNA組織成結構單元并控制基因的表達。而特定的基因表達圖譜則決定了細胞的類型和功能。研究人員證明，組蛋白乳酸化可以改變這些結構單元，從而改變巨噬細胞中基因的表達特征。

巨噬細胞產生的乳酸是由細菌感染或腫瘤中缺乏足夠的氧氣供應（缺氧）觸發的，這兩種均能夠刺激糖酵解反應。研究人員使用接受細菌刺激的巨噬細胞作為模型，發現組蛋白的乳酸化作用將細胞從促炎和抗菌狀態（稱為M1）改變為消炎和修復狀態（稱為M2）。

響應細菌感染，巨噬細胞必須與迅速變得“促炎性”，以幫助殺死細菌并將其他免疫細胞募集到感染部位。在此過程中，巨噬細胞轉換為有氧糖酵解，并產生包括特定細胞因子在內的促炎性免疫物質。然而，研究人員表明，隨著時間的流逝，這種代謝轉換也會增加乳酸的合成，從而刺激組蛋白的乳酸化與基因的表達變化，這些基因可能修復感染期間對宿主的造成的附帶損害。

盡管這種修復性M2巨噬細胞表型可能有助于控制感染期間的損害，但已知它在腫瘤中的存在會促進癌癥的生長，轉移和抑制免疫反應呢。有趣的是，研究人員還在從小鼠黑素瘤和肺腫瘤中分離出的巨噬細胞中檢測到了組蛋白乳化現象，并觀察到組蛋白乳化與修復性M2巨噬細胞產生的促癌基因之間存在正相關。這些發現表明巨噬細胞中高乳酸和組蛋白的乳酸化水平可能有助于腫瘤的形成及惡化。

作者說，研究這些對巨噬細胞的影響僅僅是個開始。他們推測癌細胞和其他免疫細胞，例如T細胞，可以通過這種機制進行調節。除癌癥外，在其他疾病中也觀察到了Warburg效應，包括敗血癥，自身免疫性疾病，動脈粥樣硬化，糖尿病和衰老等等。因此，需要對這種新的組蛋白修飾的作用和調控進行更多研究。