Nature子刊：神秘蛋白質引發代謝紊亂分子機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2017-10-09 13:48:00【大中小】

根據最近來自南卡羅琳娜大學的研究者們發表在《Nature Structural & Molecular Biology》雜志上的一篇文章，細胞對錯誤折疊的蛋白質的反應或許是引發代謝紊亂的原因，而非結果。在這一研究中，作者們鑒定出了一中此前很少被報道的啟動代謝紊亂效應的分子。

蛋白質的錯誤折疊與代謝紊亂
圖片來源：Dr. Feng Hong of the Medical University of South Carolina

蛋白質的錯誤折疊與代謝紊亂之間存在這千絲萬縷的聯系，但此前我們并不清楚兩者之間的因果關系。這些研究證明蛋白質的折疊會引發特定的代謝紊亂效應。

當未正確折疊的分子進入細胞中之后，在內質網中會引發一種叫做"UPR（unfolded protein response）"的現象。眾所周知，內質網是蛋白質合成與修飾的重要細胞器結構。其中一種叫做GRP78的蛋白質是UPR的核心成分。當未折疊或錯誤折疊的蛋白質與GRP78相遇之后，后者將會與其原本相連的蛋白解離，進而激活UPR反應。進一步，UPR則會將這些分子重新折疊或降解，以保證其不會進入其它部位行使功能。

然而，當細胞中錯誤折疊的蛋白質過多的時候，UPR則會過載，當大量的細胞出現過載效應的時候，器官將會受到疾病的威脅。在這項研究中，作者發現一種叫做CNPY2的分子影響這一過程的機制。

CNPY2是一類存在于ER中的蛋白，但其功能此前一直不清楚。作者通過構建CNPY2缺失突變體小鼠并進行研究，發現這些小鼠體型相對較小，此外，當飼喂一種已知能夠引發UPR的藥物tunicamycin的時候，野生型小鼠能夠產生肝臟壓力以及PERK的激活，而突變體小鼠則不會受到影響。這一結果說明CNPY2也許參與調節了UPR的過程。之后，作者給小鼠飼喂高脂飲食，發現突變體小鼠的代謝穩態能夠得到較好地維持，而對照小鼠則會產生非酒精型脂肪肝類似癥狀。

根據這些現象，研究者們認為CNPY2對于高脂飲食誘導的肝臟疾病的發生具有重要的作用，而且CNPY2可能是與UPR感受元件之一PERK相互作用產生的效應。

文章來源

Mysterious protein-folding molecule could trigger metabolic disorders

CNPY2 is a key initiator of the PERK–CHOP pathway of the unfolded protein response, Nature Structural & Molecular Biology (2017). DOI: 10.1038/nsmb.3458