Nature子刊：線粒體疾病中發(fā)現(xiàn)類似衰老和癌癥的機制

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2023-05-05 14:03:00【大中小】

摘要：一項研究發(fā)現(xiàn)，新生兒的線粒體疾病在增殖細(xì)胞中表現(xiàn)出類似癌癥的變化，導(dǎo)致組織過早衰老。這一發(fā)現(xiàn)是了解該綜合征和開發(fā)線粒體疾病治療方法的重要一步。

GRACILE綜合征是一種線粒體疾病，是芬蘭疾病遺傳的一部分，表現(xiàn)出與癌細(xì)胞相似的細(xì)胞代謝和增殖改變。未來，類似的線粒體疾病可能通過限制過度細(xì)胞增殖來治療，這將是一個重大進展。這在Jukka Kallijrvi和名譽教授Vineta Fellman領(lǐng)導(dǎo)的一項研究中得到了證明。這項研究由Folkhlsan研究中心和赫爾辛基大學(xué)進行，于2023年4月發(fā)表在《自然通訊》上。

圖1 研究發(fā)現(xiàn)線粒體疾病可通過限制過度細(xì)胞增殖來治療

線粒體是負(fù)責(zé)大部分細(xì)胞能量代謝的細(xì)胞器。線粒體功能所需的基因突變導(dǎo)致人類線粒體疾病。GRACILE綜合征是由呼吸鏈故障引起的，而呼吸鏈正是線粒體用來產(chǎn)生細(xì)胞能量的系統(tǒng)。該綜合征的發(fā)病早在胎兒期，出生后表現(xiàn)為肝臟和腎臟疾病，伴有嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥?；加羞@種綜合癥的新生兒通常只能存活幾周。

利用小鼠模型，Kallijrvi的研究小組證明，在受綜合征影響的關(guān)鍵組織中，細(xì)胞積累了大量的DNA損傷。這種損傷是由于細(xì)胞在缺乏能量的情況下試圖生長和分裂造成的。因此，它們無法完成細(xì)胞分裂周期，組織最終進入一種類似于早衰的狀態(tài)。

了解疾病機制有助于開發(fā)治療方法

細(xì)胞的生長和基因組的復(fù)制消耗了大量的能量和構(gòu)建模塊，這可能使增殖細(xì)胞特別容易受到線粒體功能障礙的影響。在多細(xì)胞生物中，進化已經(jīng)發(fā)展出嚴(yán)格的機制來保護細(xì)胞分裂過程，例如防止癌癥。然而，其中一些在攜帶GRACILE綜合征突變的小鼠中不起作用。研究小組發(fā)現(xiàn)，癌癥基因c-MYC的表達在患病組織中增加了40倍之多。用一種設(shè)計為抗癌藥物的微小蛋白抑制突變小鼠肝細(xì)胞中c-MYC的功能，可以減少DNA損傷。

“這是我們研究中最令人震驚的發(fā)現(xiàn)。一種促進細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)的急劇增加似乎迫使細(xì)胞在資源不足的情況下增殖，導(dǎo)致有害的惡性循環(huán)，”Kallijrvi說。

圖2 cs1lp.^S78G純合子小鼠的類孕激素表型和細(xì)胞衰老

研究人員阻止了小鼠衰老的影響

在實驗中，研究人員表達了一種線粒體酶替代氧化酶作為一種基因療法來補償呼吸鏈的功能障礙，令人驚訝的是，有令人信服的證據(jù)表明，細(xì)胞非法增殖是導(dǎo)致過早衰老的根本原因。出乎意料的是，AOX并沒有改善呼吸鏈的任何主要功能。盡管如此，它幾乎完全抑制了線粒體應(yīng)激信號以及過度的細(xì)胞增殖，防止了衰老的變化。

有趣的是，生酮飲食，研究人員早些時候發(fā)現(xiàn)可以改善這些小鼠的肝臟疾病，對細(xì)胞周期和DNA損傷也有類似的影響。生酮飲食已經(jīng)作為一種治療輕度線粒體疾病的方法進行了試驗。研究人員目前正在研究觸發(fā)線粒體應(yīng)激信號的機制，以及減弱有害細(xì)胞的增殖是否會減輕小鼠模型中的疾病。

參考資料：

[1] Mitochondrial complex III deficiency drives c-MYC overexpression and illicit cell cycle entry leading to senescence and segmental progeria