PNAS：脂肪酸調(diào)節(jié)脂質(zhì)生物合成的新途徑

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-01-16 10:28:00【大中小】

摘要：在最近的一項研究中，筑波大學(xué)的一組研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的SREBP-1c裂解酶，SREBP-1c是脂肪酸生物合成的關(guān)鍵角色。

研究人員一直在研究轉(zhuǎn)錄因子SREBP，這是脂質(zhì)生物合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。位于細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的前體SREBP蛋白通過高爾基體轉(zhuǎn)運到細胞核。在這里，它們促進與脂質(zhì)生物合成相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄，在調(diào)節(jié)膽固醇方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。SREBP-1c是SREBP家族的一個特殊成員，已知可激活脂肪酸合成。有趣的是，這一過程受到多不飽和脂肪酸的抑制。然而，這一規(guī)定背后的確切機制仍有待闡明。

研究小組闡明了參與脂肪酸合成的蛋白SREBP-1c的一種新的裂解機制，并證實了脂肪酸對其的調(diào)控作用。SREBP-1c的裂解發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，位于內(nèi)質(zhì)膜的菱形蛋白酶RHBDL4被鑒定為SREBP-1c的新裂解酶。這一裂解過程被飽和脂肪酸激活，被多不飽和脂肪酸失活，表明RHBDL4的活性受到脂肪酸類型的調(diào)節(jié)。

圖1 SREBP-1c裂解酶是脂肪酸生物合成的關(guān)鍵角色

此外，研究小組還發(fā)現(xiàn)了一種獨特的機制，即VCP復(fù)合物從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中提取裂解的SREBP-1c蛋白。在缺乏RHBDL4基因并喂食高脂肪和高膽固醇飲食的小鼠肝臟中，SREBP-1c切割的激活被抑制。在野生型小鼠中觀察到，這抑制了一組參與脂肪酸合成、多不飽和脂肪酸合成和攝取以及脂蛋白分泌的靶基因的表達，從而改善了脂肪肝的病理生理。

本研究發(fā)現(xiàn)的RHBDL4-SREBP-1c通路是一種由脂肪酸調(diào)節(jié)的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)機制。這一突破性的發(fā)現(xiàn)有望為開發(fā)由異常脂質(zhì)代謝引起的代謝紊亂和生活方式相關(guān)疾病的新治療策略鋪平道路。

本工作由日本科學(xué)、教育、文化和技術(shù)省科學(xué)研究(C) 16K01811和19K11737 (to s- i.h)資助的創(chuàng)新領(lǐng)域科學(xué)研究資助項目(炎癥細胞社會學(xué))JP17H06395 (to hs)，科學(xué)研究(A) 15H02541和18H04051 (to hs);AMED- crest資助號16gm0910003h0002(給H.S.)，來自日本醫(yī)學(xué)研究與開發(fā)機構(gòu);和小野醫(yī)學(xué)研究基金會。

參考資料

[1] Rhomboid protease RHBDL4/RHBDD1 cleaves SREBP-1c at endoplasmic reticulum monitoring and regulating fatty acids