人類胚胎干細(xì)胞重塑生物學(xué)概念并進(jìn)入臨床

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2018-05-09 10:16:00【大中小】

圖片來源：生物谷

它們將帶來改變生活的史無前例的發(fā)現(xiàn)。對此，我毫不懷疑。

1998年，當(dāng)研究人員最早弄清楚如何獲得人類胚胎干細(xì)胞時，Dieter Egli正要開始念研究生。此后的20年里，這種多產(chǎn)細(xì)胞一直伴隨著Egli的職業(yè)生涯。這位如今在美國哥倫比亞大學(xué)工作的生物學(xué)家，利用它們探尋了來自成人細(xì)胞的DNA如何被重新編程成胚胎狀態(tài)，并且解決了關(guān)于糖尿病發(fā)生和治療的問題。Egli甚至幫助開發(fā)了一種全新的人類胚胎干細(xì)胞形式。其能簡化關(guān)于不同人類基因作了什么研究。

胚胎干（ES）細(xì)胞提供了關(guān)于早期發(fā)育的優(yōu)質(zhì)信息。正如天文學(xué)家回顧宇宙大爆炸以尋求關(guān)于宇宙的基本見解，生物學(xué)家探究這些細(xì)胞內(nèi)的分子以尋找關(guān)于單個原始細(xì)胞如何變成幾萬億個細(xì)胞并且擁有一系列令人眼花繚亂的形式和功能的線索。科學(xué)家學(xué)會了如何將這種細(xì)胞變成幾十種代表身體內(nèi)各種組織和器官的成熟細(xì)胞。從2010年試圖修復(fù)脊髓損傷的努力開始，已有十幾項利用ES細(xì)胞創(chuàng)建的細(xì)胞開展的臨床試驗，旨在治療帕金森氏癥、糖尿病和其他疾病。早期結(jié)果表明，一些方法正在奏效：一份日前發(fā)布的期待已久的報告證實，兩名患有和年齡相關(guān)的黃斑變性的病人在視力上出現(xiàn)了改善。黃斑變性是一種破壞視覺敏銳度的疾病。

試探性的開端

1981年，研究人員成功培養(yǎng)出來自小鼠胚胎的干細(xì)胞。他們很快意識到這項發(fā)現(xiàn)的巨大潛力，因為這些細(xì)胞既能自我復(fù)制，又可被推動變成身體200余種細(xì)胞類型中的任何一種。不過，此項技術(shù)并不容易在靈長類動物身上實現(xiàn)。威斯康星大學(xué)麥迪遜分校生物學(xué)家James Thomson花了14年時間，才將該技術(shù)成功用于猴子。3年后，Thomson利用生育治療中未使用的捐贈胚胎，創(chuàng)建了全球首個人類ES細(xì)胞系。

此項發(fā)現(xiàn)激起了一場道德風(fēng)暴。批評者——大多數(shù)來自宗教界——認(rèn)為胚胎構(gòu)成了人類的一部分，并且想阻止任何涉及破壞胚胎的研究。2001年，時任美國總統(tǒng)喬治·沃克·布什將政府資助限制在僅針對一些現(xiàn)有ES細(xì)胞系的研究上。此項決定迫使那些打算在該國開展相關(guān)研究的科學(xué)家尋求私人或者各州資助，并且經(jīng)常創(chuàng)建兩個實驗室—— 一個針對ES細(xì)胞研究，另一個開展由美國聯(lián)邦政府資助的工作。在包括德國和意大利在內(nèi)的其他國家，創(chuàng)建此類細(xì)胞則被完全禁止。

不過，相關(guān)研究還是在能夠開展的地方繼續(xù)進(jìn)行。澳大利亞、新加坡、以色列、加拿大、美國以及其他國家的研究人員很快報告稱，他們將胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元、免疫細(xì)胞和跳動的心臟細(xì)胞。

此類研究促成了可能是本世紀(jì)再生醫(yī)學(xué)和生物學(xué)研究領(lǐng)域最大的創(chuàng)新：誘導(dǎo)多能干（ips）細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)。2006年，日本京都大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)家Shinya Yamanaka僅利用4個遺傳因子，成功使成年小鼠細(xì)胞返回到像胚胎一樣的狀態(tài)。次年，他和Thomson在人類細(xì)胞中實現(xiàn)了同樣的壯舉。理論上，這一過程提供了和治療性克隆相同的潛在回報——無限量供應(yīng)同患者基因匹配的多能細(xì)胞，但不會出現(xiàn)道德困境。

研究遺傳病的新工具

研究人員還在嘗試生長器官。如果獲得正確的信號分子和3D環(huán)境，ES細(xì)胞可組成被稱為類器官的復(fù)雜組織，即便是在培養(yǎng)皿中。這種能力對于諸如俄亥俄州辛辛那提兒童醫(yī)院的James Wells等研究人員來說非常重要。Wells正在培養(yǎng)腸道類器官，以便用于測試藥物，并且可能有一天用于器官移植。

同時，ES細(xì)胞的新來源為研究遺傳性疾病帶來了新工具。例如，2004年，芝加哥的生殖科醫(yī)生開始利用通過體外授精創(chuàng)建的胚胎產(chǎn)生ES細(xì)胞系。這些胚胎被發(fā)現(xiàn)有遺傳缺陷，因此無法用于治療不孕。這項努力使該團(tuán)隊創(chuàng)建了地中海貧血癥、亨廷頓氏病、馬凡綜合征、肌肉萎縮癥和其他遺傳疾病的分子模型。2007年，研究人員利用ES細(xì)胞闡明了導(dǎo)致在被稱為脆性X綜合征的可遺傳疾病中見到的認(rèn)知損傷的分子變化。

研究人員表示，ips細(xì)胞為在培養(yǎng)皿中研究疾病帶來了更多前景——可利用任何患有疑似遺傳疾病的人生長出干細(xì)胞。不過，很多人仍看到了ES細(xì)胞在該領(lǐng)域的巨大潛力。ES細(xì)胞仍能起到輔助作用。

例如，2008年，來自哈佛大學(xué)的Kevin Eggan產(chǎn)生了來自神經(jīng)退行性疾病——肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化（ALS）患者的iPS細(xì)胞系。Eggan從此前利用ES細(xì)胞開展的工作中了解到如何“誘騙”多潛能細(xì)胞變成受ALS影響的大腦細(xì)胞——運動神經(jīng)元。當(dāng)利用來自患者的iPS細(xì)胞開展相同工作時，他能迅速比較兩類細(xì)胞。和未患有ALS的人相比，來自患者的細(xì)胞放出更多電。“我們通過用ES細(xì)胞開展的所有工作了解運動神經(jīng)元。”Eggan表示。如今，一種令來自患者的ips細(xì)胞沉默的抗癲癇藥物正在人體測試。結(jié)果有望在兩個月后出爐。

重要性一如從前

如果能跨過一些障礙的話，ES細(xì)胞研究仍有上升空間。一個大問題是產(chǎn)生很多細(xì)胞類型極具挑戰(zhàn)性。據(jù)Melton估測，迄今為止，僅有10種左右的細(xì)胞可真正在功能上向普通的人類細(xì)胞看齊。同時，一些有著最深遠(yuǎn)用途的細(xì)胞，比如卵子和精子，在可預(yù)見的未來仍將是一個挑戰(zhàn)。

該領(lǐng)域還面臨著資助上的不確定性。科學(xué)家頻頻聽到美國總統(tǒng)唐納德·特朗普可能對關(guān)于ES細(xì)胞研究的聯(lián)邦資助實施新限制的傳聞。

不過，很多研究人員認(rèn)為，盡管有著跌宕起伏的歷史，但ES細(xì)胞一再通過一些難以預(yù)測的方式證實了它們的價值。一些人甚至相應(yīng)減少了對動物模型的使用，因為ES細(xì)胞似乎提供了研究人類疾病的更好路徑。

Yamanaka表示，ES細(xì)胞推動了其關(guān)于iPS細(xì)胞的研究工作。同時，是Thomson針對人類ES細(xì)胞的“處方”，使從小鼠轉(zhuǎn)向人類iPS細(xì)胞的努力僅在1年內(nèi)便得以實現(xiàn)。而此前，從小鼠到人類各種ES細(xì)胞的轉(zhuǎn)變用了近20年。“我們確切地知道應(yīng)當(dāng)如何培養(yǎng)人類ips細(xì)胞。”Yamanaka說。

他認(rèn)為，ES細(xì)胞對于理解多能性機(jī)制和改善任何多能細(xì)胞的醫(yī)療用途同樣至關(guān)重要。“現(xiàn)在，人類ES細(xì)胞的重要性不亞于20年前。我想象不到未來它的重要性將會變低。”