SARS-CoV-2單一基因的上調(diào)如何導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴？

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2020-07-02 14:00:00【大中小】

基因表達(dá)的變化提示，預(yù)防和治療COVID-19的可能療法是基于地塞米松、骨化三醇(維生素D)和生育酚(維生素E)的聯(lián)合療法，從而破壞COVID-19炎癥"惡性循環(huán)"

SARS-CoV-2單一基因的上調(diào)如何導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴？

SARS-CoV-2病毒最初具有有限的入侵能力，只攻擊細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)遺傳靶點(diǎn)--芳基烴受體(AhRs)。然而，它導(dǎo)致廣泛不同的臨床癥狀，提示多種致病機(jī)制。在《恢復(fù)性神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)》（Restorative Neurology and Neuroscience）中，研究者描述了AhR通過IDO1-犬尿氨酸-AhR信號(hào)通路過度激活，導(dǎo)致"系統(tǒng)性AhR激活綜合征"(SAAS)的過程。作者還假設(shè)，針對(duì)AhRs和IDO1基因下調(diào)的治療應(yīng)該可以降低感染的嚴(yán)重程度。

SAAS是可能導(dǎo)致COVID-19嚴(yán)重疾病和死亡的炎癥、血栓栓塞和纖維化的基礎(chǔ)。當(dāng)冠狀病毒(CoV)感染持續(xù)時(shí)，它通過大量釋放細(xì)胞因子激活I(lǐng)DO1。這反過來使已經(jīng)廣泛的病毒活化的AhRs得以延續(xù)，宿主免疫反應(yīng)的自我限制控制機(jī)制可能脫軌，引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)COVID-19最嚴(yán)重癥狀。

"SARS-CoV-2病毒是病毒簡(jiǎn)單被極端復(fù)雜的目標(biāo)復(fù)雜化的一個(gè)活生生的例子，"波蘭盧布林醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)和臨床藥理學(xué)系的主要作者Waldemar A. Turski博士解釋說。CoVs對(duì)AhRs的直接激活可能導(dǎo)致不同的表型疾病圖像，這取決于感染后的時(shí)間、整體健康狀況、激素平衡、年齡、性別、共病，但也包括調(diào)節(jié)AhRs的飲食和環(huán)境因素。

作者證明了CoV是完美的病毒，不留任何機(jī)會(huì)，并顯示了在細(xì)胞入侵后阻止它們是多么困難。他們描述了COVID-19的許多特征和癥狀可能依賴于AhR的激活，包括血栓栓塞、纖維化、多器官損傷和腦損傷。他們還探討了環(huán)境因素，如城市灰塵和柴油煙霧，如何激活A(yù)hRs，使人類更容易感染病原體，包括冠狀病毒。而體育鍛煉對(duì)IDO1功能和AhRs的下調(diào)具有積極作用。

研究者假設(shè)，當(dāng)AhR處于激活狀態(tài)且臨床癥狀較輕時(shí)，排除已知的增加AhR激活的因素或?qū)嵤┮阎囊种艫hR激活的因素應(yīng)能降低感染的嚴(yán)重程度。當(dāng)疾病完全確診且癥狀嚴(yán)重時(shí)，除AhRs的CoV激活外，IDO1被認(rèn)為是持續(xù)激活的。只有AhR和IDO1同時(shí)下調(diào)才能有效地中斷這種惡性循環(huán)。然而，目前還沒有獲得許可的藥物可以同時(shí)下調(diào)AhR和IDO1的活性。

合作者波蘭盧布林醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院生物制藥系的Artur Wnorowski博士，進(jìn)行了一個(gè)有趣的挑戰(zhàn)，產(chǎn)生了令人驚訝的結(jié)果。"我分析了主要數(shù)據(jù)庫，以確定下調(diào)AhR和IDO1或AhR基因表達(dá)的化學(xué)物質(zhì)。我選擇了596個(gè)分子，通過對(duì)涉及這些分子的23526個(gè)實(shí)驗(yàn)的深入分析，確定了一種重復(fù)降低AhR和IDO1或AhR基因在人類細(xì)胞中的表達(dá)的單一分子。"

這些分子是下調(diào)AhR和IDO1的地塞米松和下調(diào)AhR基因的骨化三醇，骨化三醇是維生素D的活性形式，也被認(rèn)為可以抑制其他病毒感染的傳播。同樣，維生素E的一種形式--生育酚，可能會(huì)下調(diào)IDO1，并在應(yīng)對(duì)病毒感染和衰老過程中的炎癥方面發(fā)揮積極作用。作者呼吁進(jìn)行流行病學(xué)研究和前瞻性試驗(yàn)，以確定是否應(yīng)該推薦骨化三醇和生育酚補(bǔ)充劑用于預(yù)防SARS-CoV-2感染。

"我們的概念是基于40年色氨酸代謝的研究經(jīng)驗(yàn)。免疫細(xì)胞中IDO1的激活會(huì)導(dǎo)致犬尿氨酸(一種色氨酸代謝物)的釋放，激活A(yù)hR。IDO1是我們認(rèn)識(shí)到AhR-IDO1軸概念的線索，揭示了AhR在COVID-19發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮的作用，"Waldemar Turski博士說。

Restorative Neurology and Neuroscience雜志主編、馬格德堡大學(xué)教授Bernhard Sabel說："作者的定義的轉(zhuǎn)折點(diǎn)概念需要評(píng)論我們的習(xí)慣，我們與環(huán)境的關(guān)系，和我們的教育和研究的AhR調(diào)制。我們似乎處于新發(fā)現(xiàn)途徑的起點(diǎn)，只看到了可能嚴(yán)重影響我們未來的未知規(guī)模的冰山一角。"

因?yàn)樽髡咧粓?bào)道了基因表達(dá)的變化，所以他們的假設(shè)需要在聲稱任何治療對(duì)SARS-CoV-2感染都有好處之前進(jìn)行測(cè)試。還需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和大型觀察性研究。