Science：揭秘真菌病原體進化成為機體腸道共生體的分子機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2019-04-08 10:37:00【大中小】

近日，一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中，來自新加坡A*STAR研究所的科學家們通過將致病性酵母轉化成為一種免疫共生體，揭開了機體腸道進化和通用性疫苗背后的奧秘。當試圖增加酵母對非原生宿主的致病性時，研究者意外地將真菌轉化成了共生的腸道菌群，其能支持宿主的生存而不是對抗宿主。

腸道菌群
圖片來源：CC0 Public Domain

研究者Norman Pavelka表示，我的第一假設或許完全錯了，我們希望能夠利用對人類致病性的白色念珠菌進行研究，并將其重復暴露于新的宿主（小鼠），這樣就能夠選擇并接種最好的宿主并使得小鼠機體中的病原體不斷進化。這一過程被稱為“連續傳代”，其類似于經典的減毒活疫苗，比如脊髓灰質炎和天花疫苗的生產過程，通過迫使病原體反復適應新的物種，其就會對人類失去毒力。

讓研究人員驚訝的是，傳代后的白色念珠菌會失去對新宿主的致病性，研究者意識到他們使用小鼠的腸道作為選擇性的環境而并非血流，這或許是“罪魁禍首”。胃腸道是機體微生物和平共處的環境，而選擇性壓力則是完全不同的，包括小鼠在內的許多動物都會攝入對方的糞便，這就提供了病原體傳播的媒介，而微生物會在宿主的胃腸道中進化，并不會導致宿主死亡，而且還會傳播到新的宿主機體中。

研究者還發現，白色念珠菌的互惠突變還會受到其它腸道菌群的影響，這就提示，白色念珠菌需要在一個有競爭力的環境中維持其毒力特性，這或許也能夠解釋為何白色念珠菌與其天然宿主（人類）并不存在共生關系，因為其會被宿主機體中的其它微生物所擊敗。定植或接種白色念珠菌的小鼠往往也會在其它致命性注射中存活，這包括不僅僅是野生型、有毒力的白色念珠菌，而且還包括其它不想管的致病性真菌和細菌。

實際上，研究者發現，進化的共生真菌能通過一種與傳統適應性免疫力完全分離的通路來訓練小鼠機體的免疫系統，在適應性的免疫反應中宿主會通過鑒別抗原的結構來識別此前接觸過的病原體，同時這種反應也體現出了一種“訓練免疫”的過程。由于經過訓練的免疫系統能對此前并未遇到過的病原體提供保護宿主的能力，這一發現或許能幫助推動研究者開發新型的通用型疫苗來保護免疫系統受損的患者。目前研究人員正在研究揭示這種交叉保護的范圍以及支持訓練免疫力的機制，同時這項研究中，研究還還指出，相關研究結果或能幫助深入理解哺乳動物的腸道微生物組及背后的進化驅動力。

參考資料：

Gloria Hoi Wan Tso, Jose Antonio Reales-Calderon, Alrina Shin Min Tan, et al. Experimental evolution of a fungal pathogen into a gut symbiont, Science (2018). DOI: 10.1126/science.aat0537