Science：揭示出蛋白折疊遠(yuǎn)遠(yuǎn)想象中的更加復(fù)雜

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2017-03-07 08:52:00【大中小】

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國國家標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究所和科羅拉多大學(xué)博爾德分校的研究人員比以前更加詳細(xì)地測量蛋白折疊，從而揭示出這種折疊過程比之前所知的更加復(fù)雜。這些結(jié)果提示著在此之前，對科學(xué)界而言，蛋白折疊在很大程度上仍然是未知的，這是因?yàn)檫@種折疊過程在如此短的時(shí)間內(nèi)發(fā)生而且蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生如此小的變化以至于常規(guī)的方法不能夠檢測出來。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年3月3日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Hidden dynamics in the unfolding of individual bacteriorhodopsin proteins”。

蛋白折疊

蛋白是由氨基酸組成的。正如折紙術(shù)那樣，它們經(jīng)過一系列中間狀態(tài)折疊成決定著它們的功能的三維結(jié)構(gòu)。準(zhǔn)確地描述這個(gè)折疊過程需要鑒定出所有的這些中間狀態(tài)。

這項(xiàng)研究是通過讓單個(gè)蛋白解折疊揭示出很多之前未知的中間狀態(tài)。比如，這些研究人員僅在細(xì)菌視紫紅質(zhì)（bacteriorhodopsin）的一部分中鑒定出14個(gè)中間狀態(tài)，是之前觀察到的7倍。細(xì)菌視紫紅質(zhì)是細(xì)菌中的一種蛋白，能夠?qū)⒐饽苻D(zhuǎn)化為化學(xué)能，并且被廣泛地用于研究之中。

論文通信作者Tom Perkins說，“這種增加的復(fù)雜性是令人吃驚的。利用更好的儀器揭示出所有的隱藏的蛋白折疊動(dòng)態(tài)變化，而在過去的17年里，利用常規(guī)的技術(shù)是不能揭示出這些動(dòng)態(tài)變化的。”

他說，“如果你錯(cuò)失了大多數(shù)中間狀態(tài)，那么你就不會(huì)真正地理解蛋白折疊。”

了解蛋白折疊是非常重要的，這是因?yàn)榈鞍妆仨毘尸F(xiàn)出正確的三維結(jié)構(gòu)才能夠正確地發(fā)揮功能。錯(cuò)誤折疊可能讓蛋白失活，或者讓它產(chǎn)生毒性。幾種神經(jīng)退行性疾病被歸因于某些蛋白的錯(cuò)誤折疊。在過去的50年里，蛋白折疊成為一個(gè)龐大的跨學(xué)科研究領(lǐng)域的關(guān)注焦點(diǎn)。

值得注意的是，細(xì)菌視紫紅質(zhì)是一種位于細(xì)菌細(xì)胞外部和內(nèi)部之間的膜蛋白。相比于球狀蛋白，膜蛋白具有更大的分子量而且更難研究。

正如這項(xiàng)研究所描述的那樣，Perkins和他的同事們利用原子力顯微鏡（AFM）讓細(xì)菌視紫紅質(zhì)伸展，并且以不同的牽引速度（以每秒多少納米衡量）測量它的伸展（以納米計(jì)算）。他們之前開發(fā)出的短的軟AFM探頭使得這些新的測量成為可能。當(dāng)?shù)鞍捉庹郫B時(shí)，軟AFM探頭能夠快速地測量牽引力的突然變化（指示一種中間狀態(tài)）。對這些探頭的進(jìn)一步優(yōu)化允許他們快100倍地（1微秒）探測細(xì)菌視紫紅質(zhì)，而且牽引力的測量精準(zhǔn)度是之前研究的10倍。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)這些中間狀態(tài)不僅比期待中的更加眾多，而且持續(xù)僅僅8微秒。這些發(fā)現(xiàn)解決了過去的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和分子模擬之間長期存在的不一致，從而支持利用這些分子模擬進(jìn)一步探測膜蛋白折疊。

這些研究人員取得的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出的技術(shù)可能能夠用于很多其他的分子研究之中，包括那些對蛋白和藥物之間的相互作用等感興趣的研究。更具體地說，細(xì)菌視紫紅質(zhì)的結(jié)構(gòu)類似于參與很多人類疾病并且可被很多藥物靶向的蛋白的結(jié)構(gòu)。

原文來源

Hidden dynamics in the unfolding of individual bacteriorhodopsin proteins