Science：膳食纖維+益生菌，吃對(duì)了有助抗癌，吃錯(cuò)了則可能“致癌”

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-12-28 12:48:00【大中小】

在全球范圍內(nèi)，黑色素瘤是第五大常見癌癥。作為最具侵襲性的癌癥之一，黑色素瘤通過轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散到其他器官（如肝臟、肺和大腦）而致死。然而，幸運(yùn)的是免疫檢查點(diǎn)阻斷的治療技術(shù)(ICB)徹底改變了黑色素瘤和癌癥的治療方法。

腸道微生物組群對(duì)免疫治療反應(yīng)的影響已經(jīng)在許多臨床前模型以及涉及人類隊(duì)列的研究中得到證實(shí)。人類腸道微生物組群是一個(gè)復(fù)雜的群落，由來自大約1000個(gè)不同細(xì)菌物種的超過10萬億個(gè)微生物細(xì)胞組成。然而，諸如膳食纖維攝入量和益生菌的食用等因素是否會(huì)通過微生物組群影響癌癥患者的免疫治療反應(yīng)尚不清楚。

近日，來自得克薩斯大學(xué)和美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的研究機(jī)構(gòu)在國際知名期刊Science上發(fā)表了題為“Dietaryfiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response”的研究成果，研究表明膳食纖維和益生菌通過調(diào)節(jié)微生物組群，影響接受免疫治療的黑色素瘤患者的預(yù)后。高膳食纖維攝入可改善患者的預(yù)后，而一些市售益生菌可能對(duì)患者的預(yù)后不良。換句話說，就是接受治療的黑色素瘤患者在攝入富含膳食纖維的食物后，免疫系統(tǒng)更容易殺死癌細(xì)胞，從而對(duì)治療做出更好的反應(yīng)。而如果食用了不合格的益生菌則可能導(dǎo)致相反的效果。

為了探究這個(gè)問題，研究人員首先對(duì)黑色素瘤患者的腸道(糞便)微生物組群進(jìn)行了分析，并評(píng)估了他們的臨床病理特征和結(jié)果。這些患者中的大多數(shù)正在接受轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的ICB免疫治療，最常見的是抗 PD-1免疫療法。依據(jù)放射成像評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)，將患者分類為用藥緩解的患者（完全或部分緩解或病情穩(wěn)定≥6個(gè)月）或用藥未能緩解的患者（病情穩(wěn)定<6個(gè)月）。此外，部分患者被要求共同參加一項(xiàng)生活方式調(diào)查方案，其中包括對(duì)過去一個(gè)月內(nèi)飲食習(xí)慣和益生菌補(bǔ)充劑使用情況的評(píng)估。

研究人員進(jìn)一步證實(shí)了他們之前的研究，即與抗 PD-1免疫療法反應(yīng)相關(guān)的腸道微生物分類群中，瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和糞桿菌屬(Faecalibacterium)細(xì)菌的相對(duì)豐度更高。這兩種細(xì)菌被認(rèn)為在淀粉降解和纖維發(fā)酵中具有重要的作用。

接下來，研究人員評(píng)估了晚期黑色素瘤患者中緩解組和非緩解組的腸道菌群組成。研究結(jié)果顯示，緩解組患者腸道微生物群中Ruminococcaceae菌屬的豐度顯著高于非緩解組患者。然而，研究人員并沒有觀察到緩解組與非緩解組腸道微生物群的總體組成存在顯著差異。此外，研究人員還評(píng)估了與免疫治療反應(yīng)相關(guān)分類群的豐度。研究結(jié)果顯示，糞便菌群移植(FMT) +抗PD-1組合，在免疫治療難治性黑色素瘤患者中具有潛在療效。其中，相關(guān)的分類群在對(duì)FMT治療有反應(yīng)的患者的標(biāo)本中富集。

鑒于癌癥患者對(duì)使用益生菌補(bǔ)充劑增進(jìn)腸道健康越來越感興趣，研究人員評(píng)估了市售益生菌的使用是否與免疫治療效果的結(jié)果相關(guān)。研究結(jié)果顯示，服用益生菌的患者與未服用的患者在無進(jìn)展生存期 (PFS) 或免疫治療效果方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。

由于使用益生菌補(bǔ)充劑的患者比例相對(duì)較高。因此，研究人員試圖在臨床前模型中進(jìn)一步探究使用益生菌對(duì)免疫治療反應(yīng)的影響。研究人員首先通過使用來自患者(抗PD-1免疫療法非常有效果的患者)的供體糞便，對(duì)無菌小鼠進(jìn)行FMT造模。之后，用兩種商用益生菌(長雙歧桿菌或鼠李糖乳桿菌)中的一種口服給小鼠灌胃，與無菌水對(duì)照。通過培養(yǎng)和測序，確定了益生菌中的菌株的活性和組成。然后用鼠黑色素瘤腫瘤對(duì)小鼠進(jìn)行攻擊，并用抗 PD-L1療法進(jìn)行治療。研究結(jié)果顯示，接受益生菌的小鼠表現(xiàn)出對(duì)抗PD-L1治療的抗腫瘤反應(yīng)減弱，并且與對(duì)照小鼠相比，腫瘤明顯更大。

接下來，研究人員比較了接受益生菌的小鼠與無菌水對(duì)照組的腸道微生物群。研究結(jié)果顯示，接受益生菌的小鼠的腸道微生物群多樣性與對(duì)照組相比存在差異。研究人員進(jìn)一步對(duì)接受抗PD-L1治療的小鼠的腫瘤浸潤性免疫亞群的分析顯示，與對(duì)照組相比，接受益生菌的小鼠腫瘤中干擾素-γ（IFN-γ）陽性 CD8+T 細(xì)胞的頻率顯著降低。此外，接受益生菌的小鼠的腫瘤中IFN-γ CD4+T 輔助 1 (TH1) 細(xì)胞減少的趨勢也被觀察到，盡管這沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

對(duì)流式細(xì)胞儀數(shù)據(jù)的分析，證實(shí)了益生菌治療和對(duì)照組之間的免疫亞群的發(fā)現(xiàn)，表明益生菌治療的小鼠腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞毒性T細(xì)胞的頻率降低。這些數(shù)據(jù)與之前發(fā)表的研究一致，這些研究表明益生菌治療的小鼠結(jié)直腸癌小鼠模型中的腫瘤發(fā)生增加。

鑒于研究人員發(fā)現(xiàn)的許多與抗 PD-1免疫療法反應(yīng)相關(guān)的細(xì)菌在淀粉降解和纖維發(fā)酵中具有確定的作用，接下來研究人員試圖評(píng)估膳食纖維攝入對(duì)免疫治療反應(yīng)的影響。研究結(jié)果顯示，有足夠膳食纖維攝入量的患者的PFS比膳食纖維攝入量不足的患者有所改善。調(diào)整臨床因素后，每日膳食纖維攝入量每增加5克，病情進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低30%。此外，在評(píng)估膳食纖維攝入量與ICB反應(yīng)的幾率時(shí)也觀察到類似的關(guān)聯(lián)。

之后，研究人員進(jìn)一步評(píng)估了膳食纖維攝入量和益生菌的使用是否可能共同影響接受 ICB 治療患者的臨床結(jié)果。研究人員評(píng)估了綜合變量的潛在附加效應(yīng)，比較了四組患者—包括膳食纖維攝入不足但不使用益生菌的患者(53%)，膳食纖維攝入不足但使用益生菌的患者(19%)，膳食纖維攝入充足但不使用益生菌的患者(18%)，以及膳食纖維充足且使用益生菌的患者(10%)。研究結(jié)果顯示，各組之間的結(jié)果存在顯著差異。與所有其他組相比，攝入足夠膳食纖維且不使用益生菌的患者的PFS明顯更長。此外，膳食纖維攝入量充足且沒有使用益生菌的患者的ICB反應(yīng)也觀察到了類似的正相關(guān)性。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在膳食纖維攝入充足且未使用益生菌的患者中，微生物的α-多樣性及 Ruminococcaceae 菌屬和Faecalibacterium菌屬的豐度在數(shù)量上也比較高。

由于對(duì)這些發(fā)現(xiàn)感到好奇，研究人員接下來在臨床前黑色素瘤模型中，探究膳食纖維調(diào)節(jié)是否可以增強(qiáng)對(duì)ICB的治療反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，接受高纖維飲食的小鼠在接受抗PD-1治療時(shí)，與接受低纖維飲食的小鼠相比，腫瘤生長延遲。相比之下，在無菌小鼠中，高纖維飲食和低纖維飲食對(duì)抗PD-1治療的反應(yīng)沒有影響，這支持了這樣的假設(shè)，即這種飲食干預(yù)對(duì)治療效果的影響是依賴微生物組群的。腸道微生物群的圖譜顯示，飼喂高纖維飼料和低纖維飼料的小鼠的群落結(jié)構(gòu)存在顯著差異。

糞便代謝組學(xué)分析還顯示，在接受高纖維飲食的小鼠中，調(diào)節(jié)腸道免疫力的短鏈脂肪酸(SCFA)丙酸的水平顯著更高。通過流式細(xì)胞儀對(duì)治療小鼠的腫瘤進(jìn)行免疫分析，發(fā)現(xiàn)在高纖維飲食的小鼠腫瘤中，CD4⁺T細(xì)胞的總體頻率(以及那些表達(dá)PD-1的細(xì)胞)顯著高于低纖維飲食的小鼠。

接下來，研究人員進(jìn)行了CD45⁺腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)的RNA測序，觀察到在使用抗PD-1治療的情況下，接受高纖維飲食的小鼠腫瘤中，與T細(xì)胞激活和干擾素反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)明顯高于低纖維飲食的小鼠。以上研究數(shù)據(jù)表明，在小鼠黑色素瘤模型中高纖維飲食可以增強(qiáng)對(duì)ICB的治療反應(yīng)。

為了幫助理解微生物組的復(fù)雜性，研究人員 Morgun 和 Natalia Shulzhenko 早些時(shí)候發(fā)明了一種稱為跨界網(wǎng)絡(luò)分析的計(jì)算機(jī)建模技術(shù)。值得注意的是，對(duì)小鼠數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)分析表明，纖維發(fā)酵的瘤胃球菌科細(xì)菌可能通過影響T細(xì)胞激活的途徑以及T細(xì)胞在腫瘤中的聚集，包括誘導(dǎo)T細(xì)胞共刺激因子(ICOS)—表達(dá) CD8+和CD4+T細(xì)胞，來促進(jìn)纖維對(duì)抗腫瘤免疫的影響。

雖然研究結(jié)果表明，一些市售的益生菌可能對(duì) ICB 患者預(yù)后不良，但還需要更多的研究來確定哪些益生菌實(shí)際上可能有益， Morgun說。

總之，這些研究數(shù)據(jù)具有重要意義。研究表明，膳食纖維和益生菌的攝入（通過調(diào)控腸道微生物組群），與ICB治療的不同效果具有相關(guān)性。Morgun表示，雖然不能從觀察到的患者隊(duì)列(可能存在未測量的混雜因素)中解決因果關(guān)系，但我們的臨床前模型支持這樣的假設(shè)，即膳食纖維和益生菌調(diào)節(jié)微生物群，在接受低纖維飲食的小鼠和接受益生菌的小鼠中，抗腫瘤免疫減弱在以上兩種情況下都抑制了腫瘤內(nèi) IFN-T 細(xì)胞反應(yīng)。

這些研究數(shù)據(jù)為臨床試驗(yàn)提供了進(jìn)一步的支持：接受ICB治療的患者可以通過飲食和其它策略，調(diào)控微生物組群，改善癌癥預(yù)后。