日前，一篇發(fā)表在國際雜志Science Immunology上題為“Regulatory T cell control of systemic immunity and immunotherapy response in liver metastasis”的研究報(bào)告中，來自加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，癌癥免疫療法或會(huì)被肝臟腫瘤特異性地抑制。雖然癌癥免疫療法已經(jīng)成為了一種非常有前途的針對多種不同癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，甚至在某些情況下還能成為一種治愈療法，但其并不是對每個(gè)人都有效果，如今研究人員逐漸開始將目光轉(zhuǎn)移到理解其中的原因上了。

 

 

比如，臨床醫(yī)生可能會(huì)注意到，當(dāng)癌癥開始從原發(fā)性位點(diǎn)開始轉(zhuǎn)移并在肝臟中形成次級腫瘤時(shí)，最初對于諸如檢查點(diǎn)抑制劑等免疫療法藥物反應(yīng)良好的癌癥患者就會(huì)對這些療法產(chǎn)生耐受性，檢查點(diǎn)抑制劑諸如能靶向作用PD-1的藥物等；這項(xiàng)研究中，研究人員利用特殊的小鼠模型進(jìn)行研究來闡明癌癥患者對療法產(chǎn)生耐受性的分子機(jī)制。

 

 

研究者表示，在聯(lián)合療法中加入第二種類型的檢查點(diǎn)抑制劑或許就能幫助克服癌細(xì)胞對療法的耐受性，同時(shí)還會(huì)顯著增加肝臟轉(zhuǎn)移的癌癥患者接受免疫療法治療的效率。研究者Lee博士表示，肝臟實(shí)際上會(huì)引發(fā)遠(yuǎn)端位點(diǎn)的免疫細(xì)胞之間出現(xiàn)差異，更重要的是，肝臟會(huì)選擇它的敵人，即它想保護(hù)或者不想保護(hù)的。癌細(xì)胞有時(shí)候會(huì)通過誘騙宿主機(jī)體的免疫系統(tǒng)來躲避檢測，其能夠產(chǎn)生大量諸如PD-L1等蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)會(huì)關(guān)閉稱之為調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Tregs）的細(xì)胞，從而減弱其它T細(xì)胞攻擊癌癥的能力。有些檢查點(diǎn)抑制劑甚至?xí)ㄟ^抑制PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1關(guān)閉開關(guān)的集合來中和這種隱藏過程，從而就能促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生抵御癌細(xì)胞的正常防御性免疫反應(yīng)。

 

肝臟的任務(wù)是直接過濾來自消化系統(tǒng)和機(jī)體其它部位的大部分血液，其在調(diào)節(jié)宿主機(jī)體免疫系統(tǒng)功能上扮演著非常關(guān)鍵的角色。文章中，科學(xué)家們通過在兩個(gè)不同的位置向小鼠機(jī)體中植入癌細(xì)胞來刺激小鼠機(jī)體發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移，首先是在皮膚下，然后是在肝臟或者肺臟部位；研究結(jié)果表明，當(dāng)癌細(xì)胞在肝臟中扎根時(shí)，其就具有特殊的抑制特性，即能夠利用肝臟的潛能來重新訓(xùn)練宿主的免疫系統(tǒng)，并影響身體遠(yuǎn)端的相關(guān)癌癥的免疫反應(yīng)。與在肺部中植入的繼發(fā)性癌細(xì)胞的小鼠相比，經(jīng)過抗PD-1療法治療后，繼發(fā)性肝癌小鼠的生存率明顯下降了，而且其機(jī)體免疫系統(tǒng)并未學(xué)會(huì)識(shí)別肝臟腫瘤，尤其是并未識(shí)別出植入到小鼠機(jī)體皮膚下的相關(guān)腫瘤。

 

這種水平的免疫系統(tǒng)分辨率或許就為研究人員提供了一定線索，因?yàn)閮H有少數(shù)類型的細(xì)胞能夠特異性地調(diào)節(jié)宿主機(jī)體的免疫系統(tǒng)，包括Tregs，那么肝臟中的腫瘤是否會(huì)改變Tregs的反應(yīng)，或者是改變其它T細(xì)胞對單獨(dú)但相關(guān)的腫瘤的反應(yīng)？通過進(jìn)行單細(xì)胞分析，研究者指出，在攜帶肝臟腫瘤的小鼠機(jī)體中，與相關(guān)原發(fā)性腫瘤相關(guān)聯(lián)的T細(xì)胞或許并沒有被高度激活，肝臟啊腫瘤會(huì)改變Tregs細(xì)胞中基因的表達(dá)方式，通過這些細(xì)胞也改變一系列其它的免疫系統(tǒng)細(xì)胞的功能，研究者發(fā)現(xiàn)，患有肝癌和未患肝癌的小鼠機(jī)體皮膚腫瘤之間的Tregs的數(shù)量或許并不存在差異，而質(zhì)量上卻存在明顯差異。

 

由于肝臟腫瘤會(huì)促進(jìn)Tregs細(xì)胞抑制抵御腫瘤的T細(xì)胞反應(yīng)，隨后研究人員檢測了兩種藥物是否能覆蓋Tregs的效應(yīng)，首先第一種藥物能阻斷T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4，其能釋放這些細(xì)胞來攻擊癌癥，在20世紀(jì)90年代，研究人員對CTLA-4進(jìn)行了開創(chuàng)性的研究，幫助奠定了其在癌癥免疫療法中的基礎(chǔ)；而第二種藥物則是另外一種抗CTLA-4的化合物，其能直接靶向作用Tregs細(xì)胞并剔除其數(shù)量，這兩種藥物都能恢復(fù)抗PD-1療法的效果，然而剔除Tregs的抗CTLA-4藥物或許會(huì)更加有效。

 

未來研究人員希望能將這種組合性療法應(yīng)用到提前知道的那些對治療反應(yīng)較小的患者群體中；最后研究者Lee表示，我們過去在免疫療法中從未有過這樣的精確性，如果從一開始就使用剔除Tregs的藥物來作為癌細(xì)胞肝臟轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行免疫療法的一種補(bǔ)充，或許就能更加有效地治療發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移的癌癥患者了。