史無前例！Nature：全球首次可視化抗腫瘤機制，揭秘 “E3泛素連接酶”抵御癌細胞的全過程

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-03-10 10:22:00【大中小】

癌細胞被稱為“會說謊的細胞”，他們可以快速的進化，假裝休眠繞過藥物的攻擊存活下來，因此，傳統的“小分子”藥物療法已經不能抵御狡猾的癌細胞了，亟需一些新技術支撐未來新藥研發領域的快速發展。

近日，馬克斯-普朗克研究所的科研團隊在頂級期刊《Nature》發表了一篇題為““Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly””的文章，研究發現人體細胞中存在一種“SCF–RBR E3–E3”泛素連接酶超級組裝，該組裝可將泛素連接至F-box蛋白靶標，從而抵抗腫瘤發生，與此同時，研究人員還開發了一種新型低溫顯微鏡，首次可視化了這種抗腫瘤新療法。

這種新療法使用了人類細胞中存在的一種稱為“泛素連接酶”的人類酶家族。該酶是蛋白質泛素化途徑中的第三個酶（E3），可加速人體內細胞水平上的化學反應，戰略性的靶向致病蛋白，使其降解死亡。

迄今為止，幾乎每個大型制藥公司都處于開發這一新技術的各個階段，其中Arvinas公司治療前列腺癌的全球首個蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）藥物 “ARV-110”就是一種利用E3的新型抗癌劑，該藥物分子的一端可以與靶標結合，另一端則與E3泛素連接酶結合，借助泛素連接酶標記靶標，然后運送靶標蛋白到細胞的蛋白酶體進行降解。

眾所周知， SKP1-CUL1-F-box（SCF）復合體可以通過降解特定底物在多種細胞進程中發揮關鍵作用，但許多類泛素修飾的cullin-RING E3連接酶(CRL)和RBR型E3連接酶（ARIH1）在人體內并不是單獨發揮作用，他們通常會形成一種“E3 - E3超級組裝體”共同抵御敵軍。

在這項最新的研究中，科研人員通過分析E3泛素連接酶復合物“SKP1-CUL1-F-box（SCF）”家族中的cullin-ring E3連接酶（CRL），發現F-box蛋白質可以通過參與SCF連接酶和ARIH1連接酶復合體的共同進化，形成介導泛素化蛋白底物的特異性識別。因此，研究人員基于這種活性的特異性化學探針，開發了一種新型低溫電子顯微鏡（cryo-EM），以可視化E3 - E3泛素化的過程。