史無前例！Nature：全球首次可視化抗腫瘤機制，揭秘 “E3泛素連接酶”抵御癌細胞的全過程
癌細胞被稱為“會說謊的細胞”，他們可以快速的進化，假裝休眠繞過藥物的攻擊存活下來，因此，傳統(tǒng)的“小分子”藥物療法已經(jīng)不能抵御狡猾的癌細胞了，亟需一些新技術支撐未來新藥研發(fā)領域的快速發(fā)展。
近日，馬克斯-普朗克研究所的科研團隊在頂級期刊《Nature》發(fā)表了一篇題為““Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly””的文章，研究發(fā)現(xiàn)人體細胞中存在一種“SCF–RBR E3–E3”泛素連接酶超級組裝，該組裝可將泛素連接至F-box蛋白靶標，從而抵抗腫瘤發(fā)生，與此同時，研究人員還開發(fā)了一種新型低溫顯微鏡，首次可視化了這種抗腫瘤新療法。
這種新療法使用了人類細胞中存在的一種稱為“泛素連接酶”的人類酶家族。該酶是蛋白質(zhì)泛素化途徑中的第三個酶（E3），可加速人體內(nèi)細胞水平上的化學反應，戰(zhàn)略性的靶向致病蛋白，使其降解死亡。
迄今為止，幾乎每個大型制藥公司都處于開發(fā)這一新技術的各個階段，其中Arvinas公司治療前列腺癌的全球首個蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）藥物 “ARV-110”就是一種利用E3的新型抗癌劑，該藥物分子的一端可以與靶標結合，另一端則與E3泛素連接酶結合，借助泛素連接酶標記靶標，然后運送靶標蛋白到細胞的蛋白酶體進行降解。
眾所周知， SKP1-CUL1-F-box（SCF）復合體可以通過降解特定底物在多種細胞進程中發(fā)揮關鍵作用，但許多類泛素修飾的cullin-RING E3連接酶(CRL)和RBR型E3連接酶（ARIH1）在人體內(nèi)并不是單獨發(fā)揮作用，他們通常會形成一種“E3 - E3超級組裝體”共同抵御敵軍。
在這項最新的研究中，科研人員通過分析E3泛素連接酶復合物“SKP1-CUL1-F-box（SCF）”家族中的cullin-ring E3連接酶（CRL），發(fā)現(xiàn)F-box蛋白質(zhì)可以通過參與SCF連接酶和ARIH1連接酶復合體的共同進化，形成介導泛素化蛋白底物的特異性識別。因此，研究人員基于這種活性的特異性化學探針，開發(fā)了一種新型低溫電子顯微鏡（cryo-EM），以可視化E3 - E3泛素化的過程。
成像結果顯示，E2酶“人泛素結合酶E2C結合蛋白E2L3(UBE2L3)”首先被連接到泛素上，然后轉(zhuǎn)移至ARIH1的催化半胱氨酸，最后泛素被傳遞到與SCF E3連接酶結合的底物上，這就是整個E3–E3泛素化過程。
與此同時，研究人員還從成像結果觀察到SCF–RBR E3–E3超級組裝體將泛素連接至F-box蛋白靶標，這種F-box蛋白參與的蛋白降解過程的失調(diào)會導致腫瘤的發(fā)生，因此研究人員可以針對F-box蛋白進行癌癥藥物的設計。
這是科學家有史以來第一次真正看到泛素連接酶在工作中的原子分辨率照片，這可能是創(chuàng)新藥研發(fā)領域的一個新的起點，讓我們拭目以待，共同見證奇跡的發(fā)生。
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