在治療原發(fā)性腫瘤后，癌癥干細(xì)胞仍然可能潛伏在體內(nèi)，作好轉(zhuǎn)移到身體其他部位的準(zhǔn)備并以更具侵襲性和抵抗治療的形式導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。在一項新的研究中，來自美國伊利諾伊大學(xué)香檳分校的研究人員開發(fā)出一種分子探針來找出這些難以捉摸的癌癥干細(xì)胞并照亮它們，這樣不僅能夠在體外的細(xì)胞培養(yǎng)物中而且也能夠在天然環(huán)境---身體---中鑒定、追蹤和研究它們。他們描述了利用這種分子探針在多種人癌細(xì)胞系的體外培養(yǎng)物中和活小鼠體內(nèi)鑒定出癌癥干細(xì)胞的有效性。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月25日在線發(fā)表在ACS Central Science期刊上，論文標(biāo)題為“Surveillance of Cancer Stem Cell Plasticity Using an Isoform-Selective Fluorescent Probe for Aldehyde Dehydrogenase 1A1”。

圖片來自ACS Central Science, doi:10.1021/acscentsci.8b00313。

論文通信作者、伊利諾伊大學(xué)香檳分校化學(xué)教授Jefferson Chan說，“這真地是首次能夠在癌癥干細(xì)胞存在的復(fù)雜環(huán)境中觀察到它們---不僅僅是在體外的細(xì)胞培養(yǎng)物或者人工腫瘤微環(huán)境中。觀察到它們是理解它們的第一步。如今，我們能夠觀察到它們潛藏在何處，隨著疾病的進(jìn)展，它們?nèi)绾伟l(fā)生變化，或者當(dāng)進(jìn)行治療時，它們?nèi)绾巫鞒龇磻?yīng)。”

Chan說，盡管其他的商業(yè)試劑可用來對癌癥干細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，但是它們的應(yīng)用是有限的。一些試劑無法區(qū)分活細(xì)胞和死細(xì)胞，其他的一些試劑可能錯誤地結(jié)合到錯誤的靶細(xì)胞上。作為一類最為流行的商業(yè)試劑，與細(xì)胞表面上的標(biāo)志物相結(jié)合的抗體是細(xì)胞類型特異性的，但是它們較大的尺寸能夠阻止它們進(jìn)入癌癥干細(xì)胞通常潛藏的狹小空間中。Chan說，所有這些試劑都是針對體外的細(xì)胞培養(yǎng)物或人工腫瘤環(huán)境而被設(shè)計出來的，但是細(xì)胞培養(yǎng)物和人工腫瘤環(huán)境都缺乏整個身體的復(fù)雜性。

相反，這種被稱作AlDeSense的新型分子探針是一種小分子，可與癌細(xì)胞中的一種與干性（stemness）性質(zhì)相關(guān)的酶---乙醛脫氫酶1A1（ALDH1A1）---相結(jié)合。僅當(dāng)這種分子探針與ALDH1A1發(fā)生反應(yīng)時，它會被激活，從而釋放出熒光信號。癌癥干細(xì)胞會產(chǎn)生高濃度的ALDH1A1。

在一系列實驗中，Chan團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)這種酶似乎是許多癌癥類型中的一種干性標(biāo)志物，這就表明AlDeSense可能廣泛地應(yīng)用于臨床成像。當(dāng)然，隨著癌癥干細(xì)胞的分化，這種標(biāo)志物會消失掉。

這些研究人員證實AlDeSense可與兩種主要的細(xì)胞技術(shù)---流式細(xì)胞術(shù)和共聚焦成像---相兼容。Chan團(tuán)隊隨后與伊利諾伊大學(xué)香檳分校獸醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)教授Timothy Fan合作，在從接受活組織檢查的小鼠體內(nèi)切除的組織中和活的患有轉(zhuǎn)移性腫瘤的小鼠體內(nèi)尋找和追蹤癌癥干細(xì)胞。

能夠發(fā)現(xiàn)和追蹤體內(nèi)的癌癥干細(xì)胞和它們的干細(xì)胞狀態(tài)允許這些研究人員追蹤注射到腫瘤中的癌癥干細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的擴(kuò)散，這有助解答關(guān)于癌癥干細(xì)胞行為的一些基本問題。

Chan說，“在這項研究之前，沒有人知道注射癌癥干細(xì)胞和切除腫瘤之間會發(fā)生什么。有很多模型假設(shè)癌癥干細(xì)胞如何分化和生長，但相關(guān)的實驗數(shù)據(jù)是有限的。通過這項研究，我們能夠觀察到這種干性在癌癥干細(xì)胞群體中得到維持，即使在它們轉(zhuǎn)移后也是如此。體內(nèi)的環(huán)境有一些支持干細(xì)胞特征的東西。通過AlDeSense，我們?nèi)缃衲軌蚍治鲞@種環(huán)境。”

接下來，這些研究人員正在評估利用AlDeSense追蹤腫瘤中的癌癥干細(xì)胞群體是否能夠預(yù)測患有淋巴瘤的狗的預(yù)后。他們還致力于讓這種分子探針具有其他的功能，比如選擇性殺死癌癥干細(xì)胞的能力。

Chan說，“我們追求的另一件事是篩選能夠通過靶向這種酶來殺死癌癥干細(xì)胞的抑制劑或藥物。鑒于我們知道我們的分子探針僅與一種靶標(biāo)發(fā)生相互作用，我們就能夠使用它來尋找能夠抑制這種酶的藥物并在細(xì)胞培養(yǎng)物和活體動物中加以驗證。”