轉(zhuǎn)座子LINE1對(duì)早期胚胎發(fā)育是至關(guān)重要的

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2018-06-25 13:04:00【大中小】

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校、中國(guó)清華大學(xué)和英國(guó)愛丁堡大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種人們長(zhǎng)期認(rèn)為是垃圾或有害寄生物的“跳躍基因”實(shí)際上是胚胎發(fā)育初始階段的一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子。相關(guān)研究結(jié)果于2018年6月21日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity”。論文通信作者為加州大學(xué)舊金山分校產(chǎn)科/婦科與生殖科學(xué)副教授Miguel Ramalho-Santos博士。論文第一作者為加州大學(xué)舊金山分校的Michelle Percharde博士。

圖片來自Ramalho-Santos lab / UCSF。

僅大約1％的人類基因組編碼蛋白，而且科學(xué)家們長(zhǎng)期以來一直爭(zhēng)論剩下的99％有什么好處。許多非蛋白編碼區(qū)已知含有協(xié)調(diào)基因活性的重要調(diào)控元件，但是其他的非蛋白編碼區(qū)被認(rèn)為是進(jìn)化垃圾，這對(duì)基因組清理來說太麻煩了。

比如，我們的DNA中有一半是由“轉(zhuǎn)座因子”或者說“轉(zhuǎn)座子”組成的。作為病毒樣遺傳物質(zhì)，轉(zhuǎn)座子具有復(fù)制自我和將自我重新插入到基因組中的不同位置的特殊能力，這導(dǎo)致科學(xué)家們稱之為遺傳上的寄生物。在進(jìn)化過程中，一些轉(zhuǎn)座子已將數(shù)百或數(shù)千個(gè)自我分散在基因組中。雖然這些轉(zhuǎn)座子中的大多數(shù)被認(rèn)為是惰性的和無活性的，但其他的轉(zhuǎn)座子卻通過改變或破壞細(xì)胞的正常遺傳程序而造成破壞，并且已與某些癌癥等疾病相關(guān)聯(lián)。

如今，這些研究人員發(fā)現(xiàn)作為一種最為常見的轉(zhuǎn)座子，LINE1占人類基因組的24％，不是吃白食的，也不是寄生物，相反實(shí)際上是胚胎發(fā)育經(jīng)過兩細(xì)胞階段所必需的。

“在玩火”

Ramalho-Santos和其他人已觀察到胚胎干細(xì)胞和早期的胚胎表達(dá)高水平的LINE1，這對(duì)被認(rèn)為危險(xiǎn)的致病性寄生物的基因來說似乎是自相矛盾的。他回憶道，“考慮到轉(zhuǎn)座子的標(biāo)準(zhǔn)觀點(diǎn)，這些早期的胚胎真地是在玩火。這沒有任何意義，而且我想知道是否還有其他事情正在發(fā)生。”

為了確定小鼠胚胎中的高水平LINE1 RNA表達(dá)對(duì)這種動(dòng)物的發(fā)育是否是比較重要的，Percharde通過實(shí)驗(yàn)剔除了小鼠胚胎干細(xì)胞中的LINE1 RNA。令她吃驚的是，她發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞中的這種基因表達(dá)模式發(fā)生了變化，返回到受精卵第一次分裂后的兩細(xì)胞胚胎中觀察到的模式。Ramalho-Santos團(tuán)隊(duì)嘗試著移除受精卵中的LINE1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胚胎完全喪失了經(jīng)過兩細(xì)胞階段的能力。

Percharde說，“在我們移除LINE1 RNA后，當(dāng)我們看到細(xì)胞改變身份時(shí)，那是我們真正的頓悟時(shí)刻，這就告訴我們一些事情。”

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明盡管LINE1基因在早期胚胎和干細(xì)胞中表達(dá)，但是它的作用并不是將它自身插入到基因組的其他地方。相反，它的RNA被捕獲在細(xì)胞核內(nèi)，在那里它與基因調(diào)節(jié)蛋白Nucleolin和Kap1形成復(fù)合物。這種復(fù)合物對(duì)關(guān)閉一種協(xié)調(diào)胚胎的兩細(xì)胞狀態(tài)的主要遺傳程序（由基因Dux控制著）和啟動(dòng)胚胎進(jìn)行進(jìn)一步分裂和發(fā)育所必需的基因是必要的。

復(fù)制可能增加穩(wěn)健性

這項(xiàng)研究花了五年時(shí)間才結(jié)出果實(shí)，并需要Percharde發(fā)明幾種用于研究轉(zhuǎn)座子的新技術(shù)，不過這些研究人員希望這一發(fā)現(xiàn)將說服其他的科學(xué)家們最終關(guān)注跳躍基因發(fā)揮的功能性作用。

Ramalho-Santos說，“這些跳躍基因已與我們相伴了數(shù)十億年，并且數(shù)億年來已占據(jù)我們基因組中的大多數(shù)。我認(rèn)為公平地詢問占基因組1.5％的蛋白編碼基因是否是搭便車者，而不是相反。”

Ramalho-Santos猜測(cè)諸如LINE1之類的轉(zhuǎn)座子可能會(huì)使得微妙的早期發(fā)育階段變得更加穩(wěn)健，這是因?yàn)樗鼈兪侨绱藷o處不在。鑒于LINE1在基因組中重復(fù)了數(shù)千次，通過突變破壞它的功能幾乎是不可能的：如果一個(gè)拷貝是不好的話，那么上千個(gè)其他的拷貝就會(huì)取代它。

Ramalho-Santos說，“我們?nèi)缃裾J(rèn)為這些早期的胚胎正在玩火，但是以一種很有預(yù)謀的方式進(jìn)行的。這可能是一種非常強(qiáng)健的發(fā)育調(diào)控機(jī)制。”

Percharde補(bǔ)充道，“科學(xué)家們?cè)诰幋a蛋白的基因方面開展了很多研究工作，它們占基因組中的不到2％的比例，而轉(zhuǎn)座子占了將近50％的比例。我個(gè)人很高興能繼續(xù)探究這些跳躍因子在發(fā)育和疾病中的新功能。”

參考資料：

Michelle Percharde, Chih-Jen Lin, Yafei Yin et al. A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity. Cell, Published online: June 21, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.05.043