Nature：免疫系統在對抗癌癥的過程中最大的敵人居然是自己！

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-08-08 11:04:00【大中小】

摘要：新研究發現通常會為免疫系統踩剎車以防止其攻擊人體健康細胞的免疫細胞亞群也會無意中抑制癌癥免疫療法。

通過調動免疫系統來對抗腫瘤細胞，免疫療法提高了生存率，為數百萬癌癥患者帶來了希望。然而，只有大約五分之一的人對這些治療反應良好。

為了了解和解決免疫療法的局限性，圣路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員發現，免疫系統在對抗癌癥的過程中可能是自己最大的敵人。在一項針對小鼠的新研究中，免疫細胞的一個子集——1型調節性T細胞（Tr1細胞），正常地阻止免疫系統過度反應，但在這樣做的同時，無意中抑制了免疫療法的抗癌能力。

圖1 新抗原特異性細胞毒性Tr1 CD4 T細胞抑制癌癥免疫療法

資深作者Robert D. Schreiber博士說:“Tr1細胞被發現是免疫療法對癌癥有效性的一個迄今為止未被認識到的障礙。通過移除或繞過小鼠體內的這一屏障，我們成功地重新激活了免疫系統的抗癌細胞，并為更多癌癥患者提供了擴大免疫療法益處的機會。”

這項研究發表在《自然》雜志上。

癌癥疫苗是個體化癌癥免疫治療的一種新途徑。這類疫苗針對患者腫瘤的特異性突變蛋白，誘導殺傷T細胞攻擊腫瘤細胞，同時不傷害健康細胞。

Schreiber的研究小組先前表明，更有效的疫苗還可以激活輔助T細胞，這是另一種免疫細胞類型，可以招募和擴大額外的殺傷T細胞來摧毀腫瘤。但是當他們試圖增加輔助T細胞目標的數量來增強疫苗時，他們發現產生了一種不同類型的T細胞，這種T細胞抑制而不是促進了腫瘤的排斥反應。

“我們測試了這樣一個假設，即通過增加輔助性T細胞的激活，我們可以誘導小鼠肉瘤腫瘤的增強消除，”第一作者Hussein Sultan博士說。因此，他給幾組攜帶腫瘤的小鼠注射了疫苗，這些疫苗可以同等程度地激活殺傷T細胞，同時觸發不同程度的輔助T細胞激活。

在這項最新的研究中，讓研究人員感到驚訝的是，旨在過度激活輔助性T細胞的疫苗產生了相反的效果，抑制了腫瘤的排斥反應。

圖2 高劑量的MHC-II neoAg會抑制SLP疫苗和某些ICT的抗腫瘤療效

“我們認為更多的輔助T細胞激活將優化小鼠肉瘤腫瘤的消除，相反，我們發現含有高劑量輔助性T細胞靶點的疫苗誘導了完全阻斷腫瘤消除的抑制性Tr1細胞。我們知道Tr1細胞通常控制過度活躍的免疫系統，但這是它們第一次被證明可以抑制免疫系統對抗癌癥。”

通常情況下，Tr1細胞會對免疫系統起到抑制作用，防止它攻擊身體的健康細胞。但它們在癌癥中的作用尚未得到認真探討。通過查閱先前發表的數據，研究人員發現，與對免疫治療反應良好的患者的腫瘤相比，對免疫治療反應較差的患者的腫瘤有更多的Tr1細胞。隨著腫瘤變大，小鼠體內Tr1細胞的數量也會增加，使小鼠對免疫治療不敏感。

為了繞過抑制細胞，研究人員用一種增強殺傷T細胞戰斗力的藥物治療接種了疫苗的小鼠。這種藥物是由生物技術初創公司Asher biotheraptics開發的，它在一種叫做白細胞介素2 (IL-2)的免疫增強蛋白中進行了修飾，這種蛋白可以特異性地加速殺傷性T細胞，降低未經修飾的IL-2治療的毒性。該藥的額外作用克服了Tr1細胞的抑制作用，使免疫療法更加有效。

Schreiber說:“我們致力于個性化免疫療法并擴大其有效性。幾十年的基礎腫瘤免疫學研究擴大了我們對如何觸發免疫系統以實現最強大的抗腫瘤反應的理解。這項新研究增加了我們對如何改進免疫療法以使更多人受益的理解。”

作為Asher Biotherapeutics的聯合創始人，Schreiber間接參與了該公司的臨床試驗，測試人類版本的藥物作為癌癥患者的單一療法。Asher Biotherapeutics提供了小鼠版本的改良IL-2藥物。如果成功，這種藥物將有可能與癌癥治療疫苗聯合進行測試。

參考資料

[1] Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy