《自然癌癥》：利用自然殺傷T細(xì)胞推進(jìn)實體瘤的癌癥免疫治療

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-10-09 10:14:00【大中小】

摘要：研究表明，利用自然殺傷T細(xì)胞的不同免疫治療方法在實體瘤的臨床前模型中產(chǎn)生了顯著的抗腫瘤活性。

在與癌癥的斗爭中，嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法在治療血癌方面取得了顯著的成功。然而，它在很大程度上對實體瘤無效。

現(xiàn)在，UNC Lineberger綜合癌癥中心研究人員最新發(fā)表的一項研究表明，利用自然殺傷T (NKT)細(xì)胞的不同免疫治療方法在實體瘤臨床前模型中產(chǎn)生了顯著的抗腫瘤活性。

圖1 CAR重定向的自然殺傷T細(xì)胞通過多模式CD1d依賴機(jī)制顯示出優(yōu)于CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性

北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫學(xué)教授Gianpietro Dotti醫(yī)學(xué)博士，和Xin Zhou博士，及其同事報告說，CAR-自然殺傷T細(xì)胞(CAR-NKT)利用多模式方法，結(jié)合直接殺傷腫瘤細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境重編程和促進(jìn)全身免疫反應(yīng)，在腫瘤中創(chuàng)造更免疫原性的環(huán)境。

他們的研究結(jié)果發(fā)表在《自然癌癥》雜志上。

“CAR-T細(xì)胞是非常有效的細(xì)胞。然而，在我們的工作中最令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，這些強效細(xì)胞在腫瘤模型中被強烈抑制，這概括了腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，”該論文的通訊作者Dotti說。“特別是，腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞似乎對CAR-T細(xì)胞有強有力的抑制作用。CAR-NKT似乎能夠避免巨噬細(xì)胞的抑制作用，因為它們可以直接靶向巨噬細(xì)胞。”

先前的研究表明，CAR-T細(xì)胞在實體腫瘤內(nèi)穿透和發(fā)揮功能的能力有限，主要是由于腫瘤內(nèi)部的物理屏障和腫瘤微環(huán)境的抑制性。自然殺傷T細(xì)胞具有與生俱來的特性，使它們具有對抗實體腫瘤的獨特能力。具體來說，它們表達(dá)一種T細(xì)胞受體，識別CD1d分子呈遞的糖脂抗原。

Dotti、Zhou和他們的同事證明，CAR-NKT細(xì)胞有效地消除了腫瘤微環(huán)境中表達(dá)cd1的m2樣巨噬細(xì)胞。這些巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長并抑制免疫反應(yīng)，使其清除成為增強抗腫瘤免疫的關(guān)鍵方面。通過靶向這些細(xì)胞，CAR-NKT療法有效地將腫瘤微環(huán)境從促腫瘤重編程為抗腫瘤環(huán)境。

圖2 體外和體內(nèi)B16腫瘤模型

他們還報告說，CAR-NKT細(xì)胞促進(jìn)表位擴(kuò)散——免疫系統(tǒng)識別和攻擊新目標(biāo)的過程——導(dǎo)致t細(xì)胞反應(yīng)的激活。

“我們的研究結(jié)果表明，CAR-NKT細(xì)胞不僅能有效地消除腫瘤微環(huán)境中表達(dá)cd1的m2樣巨噬細(xì)胞，還能刺激內(nèi)源性免疫細(xì)胞。”“這種雙重功能——克服抑制性免疫細(xì)胞和促進(jìn)持續(xù)的免疫活動——代表了改善基于car的實體瘤治療和實現(xiàn)長期腫瘤控制的關(guān)鍵進(jìn)步。”

研究人員還報告說，他們能夠幫助CAR-NKT細(xì)胞克服治療衰竭，這是CAR-T療法的一個已知缺點，即長期暴露于腫瘤抗原。疲勞的跡象包括免疫檢查點標(biāo)記PD1和TIM3的共同表達(dá)，這抑制了免疫細(xì)胞的有效性。然而，研究人員證明，將CAR-NKT細(xì)胞與PD1阻斷物(一種通常用于癌癥治療的免疫檢查點抑制劑)結(jié)合，顯著提高了它們的抗腫瘤活性。

研究人員還報道，將CAR-NKT細(xì)胞與疫苗接種方法相結(jié)合，例如使用裝載α -半乳糖神經(jīng)酰胺的樹突狀細(xì)胞，進(jìn)一步增強了抗腫瘤反應(yīng)。α -半乳糖神經(jīng)酰胺是一種已知的NKT細(xì)胞的有效刺激物。

展望未來，多蒂表示，他的團(tuán)隊將專注于開發(fā)簡化CAR-NKT細(xì)胞生產(chǎn)過程的方法。“CAR-NKT細(xì)胞已經(jīng)安全地用于臨床試驗。然而，制造用于臨床的CAR-NKT比制造CAR-T細(xì)胞要復(fù)雜得多。我們正在努力簡化CAR-NKT的生產(chǎn)。”

參考資料

[1] CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms