摘要：一項(xiàng)研究報(bào)告稱，切斷癌細(xì)胞接近脂肪的途徑可能有助于一種特定類型的癌癥治療更有效。

鐵死亡是一種由細(xì)胞磷脂氧化損傷引起的非凋亡形式的細(xì)胞死亡。為了修復(fù)這種損傷，細(xì)胞通過谷胱甘肽過氧化物酶4 （GPX4）將有毒的脂質(zhì)過氧化物還原為無毒的脂質(zhì)醇。通過抑制GPX4或阻斷抗氧化劑如谷胱甘肽和輔酶Q10的產(chǎn)生，損害脂質(zhì)過氧化物的修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的積累，從而誘導(dǎo)鐵死亡。由于鐵死亡與多種病理狀況有關(guān)，包括癌癥、缺血-再灌注損傷和神經(jīng)退行性疾病，因此操縱鐵死亡誘導(dǎo)正在被探索作為一種新的治療策略。

含有多不飽和脂肪酸（PUFAs）的磷脂特別容易被氧化，因?yàn)樗鼈冇卸鄠€(gè)雙鍵。特別是花生四烯酸（20:4(n-6)）和腎上腺酸（22:4(n-6)）與某些細(xì)胞類型的鐵死亡誘導(dǎo)有關(guān)，補(bǔ)充外源性多不飽和脂肪酸可以通過將其摻入磷脂使細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。飽和脂肪酸（SFA）和單不飽和脂肪酸（MUFAs）不易被氧化，向細(xì)胞提供單不飽和脂肪酸可通過從質(zhì)膜中置換含多不飽和脂肪酸的磷脂來抑制鐵死亡。基于這些結(jié)果，增加的細(xì)胞PUFA水平促進(jìn)鐵死亡敏感性，而更高的MUFA水平賦予鐵死亡抗性。癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)的敏感性依賴于環(huán)境，確定控制鐵死亡易感性的因素將使這一過程更好地靶向癌癥治療。

圖1 脂質(zhì)限制使癌癥細(xì)胞對(duì)脫鐵敏感

范安德爾研究所科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，切斷癌細(xì)胞獲得脂肪的途徑、限制癌細(xì)胞外脂質(zhì)，可增加癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，盡管可以氧化的細(xì)胞PUFAs水平降低。利用基于質(zhì)譜的脂質(zhì)組學(xué)和穩(wěn)定同位素脂肪酸標(biāo)記，作者對(duì)脂質(zhì)限制如何改變細(xì)胞脂質(zhì)代謝途徑活性進(jìn)行詳細(xì)研究，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)匱乏的細(xì)胞激活了PUFA運(yùn)輸途徑，在該途徑中，PUFA從TG中釋放出來，轉(zhuǎn)化為高度不飽和的PUFA，并用于合成二酰基和醚類磷脂。磷脂池中PUFAs的積累促進(jìn)了脂質(zhì)匱乏的癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)的一個(gè)含義是，總細(xì)胞水平的PUFAs單獨(dú)不一定預(yù)測(cè)鐵死亡的易感性。相反，脂質(zhì)重塑持續(xù)發(fā)生，部分受環(huán)境變化調(diào)節(jié)，高度不飽和PUFA轉(zhuǎn)運(yùn)到適當(dāng)?shù)牧字赜兄诎┘?xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。研究結(jié)果表明，降低腫瘤微環(huán)境中脂質(zhì)可用性的策略可能會(huì)提高鐵死亡誘導(dǎo)劑治療癌癥的療效。該研究結(jié)果發(fā)表在《Cell Chemical Biology》雜志上，為開發(fā)量身定制的飲食策略奠定了基礎(chǔ)，以幫助抗癌藥物更好地殺死惡性細(xì)胞。

VAI助理教授，該研究的通訊作者Evan Lien博士說：“我們想讓癌癥治療更有效。要做到這一點(diǎn)，最好的方法是了解癌細(xì)胞的行為方式，并找出突破它們防御的方法。我們的發(fā)現(xiàn)是朝著循證飲食邁出的重要一步，有朝一日，這種飲食可能會(huì)增強(qiáng)現(xiàn)有的治療方法。”

脂肪是維持健康機(jī)能所必需的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素。癌細(xì)胞劫持正常的細(xì)胞過程，竊取脂肪等資源，然后作為病態(tài)細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散的燃料。許多使癌細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)的機(jī)制也使它們能夠避免通常殺死和清除病態(tài)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)量控制過程。鐵死亡可能是一個(gè)例外，這使得它成為癌癥治療中潛在的強(qiáng)大工具。利用細(xì)胞模型，Lien和他的團(tuán)隊(duì)表明，去除癌細(xì)胞獲取脂肪的途徑，使它們對(duì)鐵死亡高度敏感，可進(jìn)而對(duì)誘導(dǎo)鐵死亡的藥物高度敏感。

圖2 脂質(zhì)可利用性通過調(diào)節(jié)多不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)影響癌癥細(xì)胞的脫鐵敏感性

Lien說，這些發(fā)現(xiàn)很有希望，但要在其他癌癥模型中復(fù)制這一發(fā)現(xiàn)，還需要做更多的工作。他和他的團(tuán)隊(duì)還在研究是否可以通過飲食來控制脂肪的類型和數(shù)量，從而使鐵死亡誘導(dǎo)劑更有效地發(fā)揮作用。

“飲食是相對(duì)容易改變的東西，”Lien說。“我們還沒有做到這一點(diǎn)，但我們最興奮的是，我們?nèi)绾文軌蚶梦覀兯鶎W(xué)到的東西，有一天設(shè)計(jì)出適合不同類型治療的飲食。這可能會(huì)帶來變革。”

[1] Lipid availability influences ferroptosis sensitivity in cancer cells by regulating polyunsaturated fatty acid trafficking