科學食療：切斷癌細胞獲取脂肪的途徑，誘導鐵死亡加強癌癥治療
摘要：一項研究報告稱，切斷癌細胞接近脂肪的途徑可能有助于一種特定類型的癌癥治療更有效。
鐵死亡是一種由細胞磷脂氧化損傷引起的非凋亡形式的細胞死亡。為了修復這種損傷，細胞通過谷胱甘肽過氧化物酶4 （GPX4）將有毒的脂質過氧化物還原為無毒的脂質醇。通過抑制GPX4或阻斷抗氧化劑如谷胱甘肽和輔酶Q10的產生，損害脂質過氧化物的修復，導致細胞內脂質過氧化物的積累，從而誘導鐵死亡。由于鐵死亡與多種病理狀況有關，包括癌癥、缺血-再灌注損傷和神經退行性疾病，因此操縱鐵死亡誘導正在被探索作為一種新的治療策略。
含有多不飽和脂肪酸（PUFAs）的磷脂特別容易被氧化，因為它們有多個雙鍵。特別是花生四烯酸（20:4(n-6)）和腎上腺酸（22:4(n-6)）與某些細胞類型的鐵死亡誘導有關，補充外源性多不飽和脂肪酸可以通過將其摻入磷脂使細胞對鐵死亡敏感。飽和脂肪酸（SFA）和單不飽和脂肪酸（MUFAs）不易被氧化，向細胞提供單不飽和脂肪酸可通過從質膜中置換含多不飽和脂肪酸的磷脂來抑制鐵死亡。基于這些結果，增加的細胞PUFA水平促進鐵死亡敏感性，而更高的MUFA水平賦予鐵死亡抗性。癌細胞對鐵死亡誘導的敏感性依賴于環境，確定控制鐵死亡易感性的因素將使這一過程更好地靶向癌癥治療。
圖1 脂質限制使癌癥細胞對脫鐵敏感
范安德爾研究所科學家研究發現，切斷癌細胞獲得脂肪的途徑、限制癌細胞外脂質，可增加癌細胞對鐵死亡的敏感性，盡管可以氧化的細胞PUFAs水平降低。利用基于質譜的脂質組學和穩定同位素脂肪酸標記，作者對脂質限制如何改變細胞脂質代謝途徑活性進行詳細研究，發現脂質匱乏的細胞激活了PUFA運輸途徑，在該途徑中，PUFA從TG中釋放出來，轉化為高度不飽和的PUFA，并用于合成二酰基和醚類磷脂。磷脂池中PUFAs的積累促進了脂質匱乏的癌細胞對鐵死亡誘導的敏感性。這些發現的一個含義是，總細胞水平的PUFAs單獨不一定預測鐵死亡的易感性。相反，脂質重塑持續發生，部分受環境變化調節，高度不飽和PUFA轉運到適當的磷脂池有助于癌細胞對鐵死亡的敏感性。研究結果表明，降低腫瘤微環境中脂質可用性的策略可能會提高鐵死亡誘導劑治療癌癥的療效。該研究結果發表在《Cell Chemical Biology》雜志上，為開發量身定制的飲食策略奠定了基礎，以幫助抗癌藥物更好地殺死惡性細胞。
VAI助理教授，該研究的通訊作者Evan Lien博士說：“我們想讓癌癥治療更有效。要做到這一點，最好的方法是了解癌細胞的行為方式，并找出突破它們防御的方法。我們的發現是朝著循證飲食邁出的重要一步，有朝一日，這種飲食可能會增強現有的治療方法。”
脂肪是維持健康機能所必需的關鍵營養素。癌細胞劫持正常的細胞過程，竊取脂肪等資源，然后作為病態細胞生長和擴散的燃料。許多使癌細胞不受控制地生長的機制也使它們能夠避免通常殺死和清除病態細胞的細胞質量控制過程。鐵死亡可能是一個例外，這使得它成為癌癥治療中潛在的強大工具。利用細胞模型，Lien和他的團隊表明，去除癌細胞獲取脂肪的途徑，使它們對鐵死亡高度敏感，可進而對誘導鐵死亡的藥物高度敏感。
圖2 脂質可利用性通過調節多不飽和脂肪酸轉運影響癌癥細胞的脫鐵敏感性
Lien說，這些發現很有希望，但要在其他癌癥模型中復制這一發現，還需要做更多的工作。他和他的團隊還在研究是否可以通過飲食來控制脂肪的類型和數量，從而使鐵死亡誘導劑更有效地發揮作用。
“飲食是相對容易改變的東西，”Lien說。“我們還沒有做到這一點，但我們最興奮的是，我們如何能夠利用我們所學到的東西，有一天設計出適合不同類型治療的飲食。這可能會帶來變革。”
參考資料
[1] Lipid availability influences ferroptosis sensitivity in cancer cells by regulating polyunsaturated fatty acid trafficking
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