《Cell》一種small RNA有潛力逆轉衰老

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-10-18 16:00:00【大中小】

摘要：引發細胞衰老的蛋白質占據了許多關于衰老的文獻，但一種small RNA卻成為了人們關注的焦點。

人體內所有的細胞都有停止分裂的時候，但有些細胞在壓力的影響下，如DNA損傷或氧化應激，分裂得更快生物學家長期以來一直在研究蛋白質是如何響應這些信號而加速細胞衰老的，但他們對RNA所起的作用知之甚少

發表在《Cell》雜志上的一篇文章中，科學家們把注意力集中在一種RNA上，這種RNA通過抑制核糖體的產生而使細胞停止分裂除了擴大科學家對這類生物分子在細胞衰老中的作用的了解之外，這些發現還可以為設計新的核糖體疾病治療方法提供信息。

圖1 小核仁RNA在核糖體生物合成和衰老中的非規范作用

核糖體為細胞提供繼續分裂所需的多余蛋白質，使這些蛋白質工廠成為控制細胞衰老的關鍵角色。研究人員已經證明，小核核RNAs （snoRNAs）可以修飾核糖體RNA中的堿基，但德克薩斯大學西南分校的分子生物學家、該研究的合著者Joshua Mendell想知道，這些修飾是否會導致核糖體減少蛋白質的產生，從而引發細胞衰老。

為了驗證他們的假設，Mendell和他的團隊利用了一個涉及癌基因的細胞分裂怪癖。雖然致癌基因通常會使健康細胞變成快速分裂的癌細胞，但一些突變基因會引起相反的效果研究人員修改了人類皮膚細胞，使其表達一種哈維大鼠肉瘤（Hras）癌基因的分裂停滯突變體。為了找出突變Hras是否需要snoRNA的幫助來抓住細胞周期，他們使用互補的小向導RNA一次關閉近7000個snoRNA的表達。他們發現，與其他候選snoRNA相比，一種名為SNORA13的snoRNA產生了最顯著的效果之一；沒有它，突變的致癌基因就無法阻止細胞分裂。

對SNORA13的進一步研究表明，它修飾核糖體活性部位的RNA堿基，這表明這種小RNA可能影響所有細胞蛋白質的合成，包括那些阻止分裂的蛋白質。“但是我們發現，由snoRNA引導的核糖體的化學修飾實際上與衰老無關，”Mendell說。“細胞中蛋白質的合成量在有或沒有SNORA13的細胞之間沒有差異。對我們來說，這是一個令人興奮的轉折。”

研究人員回到繪圖板上，提出了一個新的假設：也許SNORA13通過改變核糖體的豐度來觸發衰老。為了驗證這一點，他們分離并離心核糖體以分離其大小亞基。Mendell和他的團隊發現，表達SNORA13的細胞比缺乏snoRNA的細胞產生更少的大亞基，這表明SNORA13阻礙了核糖體的合成。盡管核糖體的產生減慢，細胞繼續產生必要的蛋白質部分，在細胞周圍自由漫游。

圖2 SNORA13是多種衰老形式所必需的

Mendell的研究小組證明，這些移動蛋白支持腫瘤蛋白p53信號傳導，從而停止細胞分裂，使細胞進入衰老狀態。

維也納醫科大學（Medical University of Vienna）的細胞生物學家Markus Schosserer沒有參與這項工作，他指出，作者使用了許多不同的方法，從不同的角度驗證了這一途徑。在未來的工作中，他想知道SNORA13是否會在其他情況下觸發細胞衰老，比如對細胞擁擠的反應。“[SNORA13]是否也存在于其他類型的細胞中？”Schosserer說。“如果衰老已經形成，然后你耗盡SNORA13，看看會發生什么，這將是很有趣的，”他提出，這可能會逆轉細胞衰老。

從臨床角度來看，SNORA13可能會引起希望治療核糖體病的研究人員的興趣，核糖體病是一種降低核糖體豐度的遺傳疾病Mendell說：“我們所知道的幾乎所有與構建核糖體有關的因素都是積極調節核糖體生物發生的因素。”這是不可取的，因為靶向和阻斷這些因子的治療方法會阻礙而不是增強核糖體的產生。SNORA13是一個罕見的例外——它的抑制可以提高核糖體水平，Mendell說，然而“靶向核酸確實具有挑戰性，因此在臨床上實際實現之前還有很長的路要走。”

參考資料

[1] A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence