肝癌免疫治療成功的生物標(biāo)志物

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-10-21 11:01:00【大中小】

摘要：一項臨床前研究，可能很快就可以確定哪些肝癌患者會從免疫治療中受益。

根據(jù)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)研究人員的一項臨床前研究，可能很快就可以確定哪些肝癌患者會從免疫治療中受益。

這項研究發(fā)表在10月17日的《分子細胞》（Molecular Cell）雜志上，為一對名為p62和NBR1的蛋白質(zhì)提供了新的見解，以及它們在調(diào)節(jié)肝星狀細胞干擾素反應(yīng)中的相反功能，肝星狀細胞是肝臟對抗腫瘤的關(guān)鍵免疫成分。該研究表明，這些特化細胞中高水平的免疫抑制NBR1可能會識別出不太可能對免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者。該研究還表明，在動物模型中，降低nbr1的策略有助于縮小腫瘤，這為那些對免疫治療無反應(yīng)的患者提供了一種潛在的新治療方法。

圖1 NBR1和p62對肝星狀細胞STING通路的反向調(diào)節(jié)決定了肝細胞癌的進展

Jorge Moscat博士說：“P62和NBR1是陰陽。與NBR1相反，如果p62在肝星狀細胞中含量高，患者就不會患癌癥，但如果p62含量低，免疫系統(tǒng)就會被破壞。如果NBR1高，免疫系統(tǒng)就會受損，但如果NBR1低，免疫反應(yīng)就會增強。”

直到最近，肝細胞癌患者幾乎沒有治療選擇，而那些可用的治療只能延長幾個月的生命。免疫療法為這些患者提供了一種新的選擇，并可能延長他們的生命長達兩年。

“肝臟是一個免疫功能受到極大抑制的器官，”聯(lián)合首席研究員Maria Diaz-Meco博士說。“重新激活免疫系統(tǒng)是一種非常有吸引力的方法，現(xiàn)在正在取得成果。”

然而，并非所有患者對免疫療法都有反應(yīng)，只有一小部分患者實現(xiàn)了長期緩解。臨床醫(yī)生目前無法預(yù)測哪些患者會受益。她說：“我們需要生物標(biāo)志物來確定哪些患者會有反應(yīng)，哪些患者會獲得長期生存。”

Drs Moscat和Diaz-Meco與共同第一作者Sadaaki Nishimura博士和Juan F. Linares博士（分別是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和實驗室醫(yī)學(xué)系的博士后和講師）以及Antoine L'Hermitte博士（前Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所）合作進行了這項研究。

圖2 p62通過促進HSC中第三方基序蛋白32（TRIM32）的STING泛素化來激活干擾素（IFN）級聯(lián)

研究人員旨在通過研究導(dǎo)致癌癥的肝臟愈合機制中出現(xiàn)的問題來確定生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點。先前的研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌患者中，腫瘤抑制蛋白p62的水平不可逆轉(zhuǎn)地降低。這項新研究表明，通常情況下，p62通過激活一種叫做STING的蛋白質(zhì)來促進免疫反應(yīng)，這種蛋白質(zhì)會將NBR1推開，引發(fā)一種破壞腫瘤細胞的免疫反應(yīng)。相比之下，NBR1促進STING的分解并阻斷免疫反應(yīng)。從肝細胞癌小鼠的肝星狀細胞中刪除NBR1，即使p62水平保持在低水平，也能恢復(fù)免疫反應(yīng)并縮小腫瘤。

該團隊目前正在研究如何開發(fā)一種療法，使患者體內(nèi)的NBR1降解，并阻止其與STING相互作用。目標(biāo)是重新激活免疫系統(tǒng)，幫助提高免疫治療的有效性。激活STING的藥物也在開發(fā)中，可能會提供另一種方法來幫助增強肝細胞癌患者的免疫反應(yīng)。該團隊還將研究敲除NBR1是否有助于防止多種癌癥的轉(zhuǎn)移或防止腫瘤對治療產(chǎn)生耐藥性。

Moscat和Diaz-Meco博士計劃繼續(xù)研究調(diào)節(jié)肝臟免疫反應(yīng)的途徑。

“如果我們不能完全理解調(diào)節(jié)這些過程的分子機制，免疫療法就不會取得進展，我們也無法理解為什么它對一些病人有效，而對另一些病人無效，”Diaz-Meco博士說。

參考資料

[1] Opposing regulation of the STING pathway in hepatic stellate cells by NBR1 and p62 determines the progression of hepatocellular carcinoma