Nature：前所未有！新研究揭示了導(dǎo)致膀胱癌的突變和DNA結(jié)構(gòu)

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-10-14 12:36:00【大中小】

摘要：一項(xiàng)研究揭示了膀胱癌的起源和發(fā)展過(guò)程

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院和紐約基因組中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究揭示了膀胱癌的起源和發(fā)展過(guò)程，這是前所未有的。研究人員發(fā)現(xiàn)，使正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的DNA發(fā)生突變的抗病毒酶是早期膀胱癌發(fā)展的關(guān)鍵促進(jìn)因素，而標(biāo)準(zhǔn)化療也是突變的一個(gè)有力來(lái)源。研究人員還發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中異常環(huán)狀DNA結(jié)構(gòu)中過(guò)度活躍的基因會(huì)導(dǎo)致膀胱癌對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性。這些發(fā)現(xiàn)是對(duì)膀胱癌生物學(xué)的新見(jiàn)解，并為這種難以治療的癌癥提供了新的治療策略。

這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然》雜志上，重點(diǎn)研究了膀胱癌的主要形式——尿路上皮癌，它起源于膀胱、尿道和腎臟排尿管的細(xì)胞。研究人員檢查了來(lái)自同一組處于不同疾病階段的患者的惡性和惡性前尿路上皮細(xì)胞。他們使用全基因組測(cè)序和先進(jìn)的計(jì)算方法來(lái)繪制常見(jiàn)的DNA突變、復(fù)雜的結(jié)構(gòu)變異及其時(shí)間。

圖1 突變與ecDNA形成尿路上皮癌癥演變的相互作用

“我們的發(fā)現(xiàn)定義了驅(qū)動(dòng)膀胱癌進(jìn)化的新的基本機(jī)制——我們現(xiàn)在可以考慮靶向治療的機(jī)制，”共同資深作者Bishoy Faltas博士說(shuō)，他是蓋勒特家族的約翰倫納德醫(yī)學(xué)博士血液學(xué)和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)研究學(xué)者，也是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)和細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)副教授，也是紐約長(zhǎng)老會(huì)/威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心的腫瘤學(xué)家。

紐約基因組中心(New York Genome Center)計(jì)算生物學(xué)主任Nicolas Robine博士，以及英國(guó)精密醫(yī)學(xué)研究所Olivier Elemento博士，也共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。共同第一作者是Duy Nguyen和紐約基因組中心的生物信息學(xué)科學(xué)家William Hooper，以及Weisi Liu博士。

主要治療靶點(diǎn)成為焦點(diǎn)

在美國(guó)，膀胱癌的發(fā)病率約為每年8萬(wàn)例。如果發(fā)現(xiàn)得早，可以通過(guò)手術(shù)治愈，但大約30%的病例在晚期才被診斷出來(lái)，而晚期的治療難度要大得多。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)有力的證據(jù)，證明APOBEC3酶會(huì)導(dǎo)致早期突變，而這種突變可能有助于引發(fā)這種癌癥的發(fā)展。這些酶的進(jìn)化是通過(guò)編輯逆轉(zhuǎn)錄病毒的病毒DNA來(lái)阻止感染逆轉(zhuǎn)錄病毒，盡管眾所周知，它們有時(shí)會(huì)使細(xì)胞自身的DNA發(fā)生突變。

“apobec3誘導(dǎo)的突變?cè)诎┌Y發(fā)生中的確切作用還不清楚，但我們發(fā)現(xiàn)這些突變出現(xiàn)在尿路上皮癌的早期，甚至發(fā)生在惡性前尿路上皮組織中。”在Faltas實(shí)驗(yàn)室里，F(xiàn)altas博士專(zhuān)注于研究這些致突變酶在推動(dòng)癌癥進(jìn)化中的作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)，順鉑和其他以鉑為基礎(chǔ)的化療引起進(jìn)一步的顯著突變爆發(fā)，其中一些可能使尿路上皮癌細(xì)胞在治療后更好地存活和擴(kuò)散。

圖2 UC進(jìn)化中的誘變過(guò)程

第三個(gè)主要發(fā)現(xiàn)是，尿路上皮腫瘤通常包含復(fù)雜的DNA重排，從而產(chǎn)生環(huán)狀DNA片段。這些“染色體外dna”(ecdna)與細(xì)胞核中的染色體分開(kāi)存在，有時(shí)可以攜帶數(shù)百個(gè)驅(qū)動(dòng)癌癥的生長(zhǎng)基因拷貝。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些ecDNA事件持續(xù)存在并變得更加復(fù)雜，在治療后合并了新的DNA片段，這表明它們會(huì)導(dǎo)致對(duì)治療的抵抗。

這促使研究小組在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)這些基因中的一種稱(chēng)為CCND1的ecDNA版本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?zāi)M，CCND1是細(xì)胞周期的主要調(diào)節(jié)因子。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)，CCND1在這種染色體外配置驅(qū)動(dòng)治療耐藥性。

總之，這些發(fā)現(xiàn)更清晰地描繪了引發(fā)和驅(qū)動(dòng)尿路上皮癌的因素。

“傳統(tǒng)上，在分析腫瘤基因組時(shí)，我們使用的方法只分析其DNA的一小部分，但我們已經(jīng)意識(shí)到，如果我們對(duì)所有的DNA進(jìn)行測(cè)序，并使用智能方法來(lái)評(píng)估這些數(shù)據(jù)，還有更多的東西需要發(fā)現(xiàn)，”Elemento博士說(shuō)。“我認(rèn)為這次合作證明了這一戰(zhàn)略的正確性。”

英格蘭研究所和紐約基因組中心的研究人員正在計(jì)劃未來(lái)更大規(guī)模的合作研究，以更深入地挖掘尿路上皮癌生物學(xué)，例如，不僅在大量腫瘤樣本中，而且在單個(gè)腫瘤細(xì)胞中，對(duì)DNA進(jìn)行全基因組測(cè)序，并讀出基因活性。

“在單細(xì)胞水平上將這兩組信息結(jié)合起來(lái)將是非常重要和有趣的”。

研究人員還計(jì)劃研究這項(xiàng)工作的潛在臨床應(yīng)用。研究人員希望FDA批準(zhǔn)的一種靶向ERBB2基因產(chǎn)物的新藥物——HER2受體蛋白，也在乳腺腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)——對(duì)具有強(qiáng)烈ERBB2 ecdna跡象的尿路上皮癌患者尤其有效。他們也在努力尋找阻斷ecDNA形成和維持的方法。

參考資料

[1] The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urothelial cancer evolution