S-亞硝基化谷胱甘肽還原酶（GSNOR）調控嗎啡鎮痛耐受的分子機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-07-08 11:16:00【大中小】

摘要：《Redox Biology》發表了中國科學院生物物理研究所陳暢團隊和中國科學院昆明動物研究所姚永剛團隊合作完成的研究論文

近期，國際知名期刊《Redox Biology》發表了中國科學院生物物理研究所陳暢團隊和中國科學院昆明動物研究所姚永剛團隊合作完成的題為"S-nitrosoglutathione reductase alleviates morphine analgesic tolerance by restricting PKCα S-nitrosation"的研究論文。該研究利用S-亞硝基化谷胱甘肽還原酶（S-nitrosoglutathione reductase,GSNOR）基因敲除小鼠和神經元中過表達GSNOR的小鼠，建立嗎啡誘導的鎮痛耐受小鼠模型，闡明了GSNOR通過調控蛋白激酶C（Protein kinase C-α，PKCα）的亞硝基化，影響PKCα的激酶活性，進而參與嗎啡鎮痛耐受的分子機制。

嗎啡是臨床上最有效和使用最廣泛的鎮痛劑，長期使用嗎啡會導致耐受和成癮等毒副作用，但嗎啡鎮痛耐受的作用機制目前尚未闡釋清楚。GSNOR由ADH5基因編碼，是乙醇脫氫酶（ADH）家族中的成員，可以調控多種蛋白的巰基亞硝基化修飾，參與多種生理和病理過程。前期，陳暢團隊與姚永剛團隊針對GSNOR靶點開展了一系列研究，發現GSNOR分別通過調控重要靶蛋白TBK1和CDK5的S-亞硝基化水平，在抗病毒天然免疫（Redox Biol,2021）和帕金森病（Free Radic Biol Med,2022）中發揮作用。近期，他們發現GSNOR可通過降低MAPK14蛋白亞硝基化修飾，從而抑制其活性及其介導的信號轉導，在轉錄水平上調控NLRP3和IL-1β表達，進而調控NLRP3炎癥小體活性（Cell Mol Immunol,2024）。

圖1 S-亞硝基谷胱甘肽還原酶通過限制PKCαS-亞硝化作用減輕嗎啡鎮痛耐受

在本研究中，兩個團隊成員針對GSNOR在嗎啡鎮痛耐受中的作用，從分子、細胞和小鼠模型等多個層次開展了系統的合作研究，發現慢性嗎啡注射誘導小鼠大腦皮層的GSNOR顯著下降，總蛋白S-亞硝基化修飾水平顯著升高。他們通過亞硝基化定量蛋白組學分析，發現GSNOR在嗎啡鎮痛耐受過程中調控PKCα蛋白的S-亞硝基化修飾水平。小鼠模型實驗證實，嗎啡注射誘導小鼠大腦皮層的PKCα的S-亞硝基修飾水平升高。進一步的研究表明，GSNOR可以調控PKCα蛋白的Cys78、Cys86和Cys132位點的S-亞硝基化修飾。PKCα亞硝基化修飾后，其激酶活性受到抑制，進而參與嗎啡誘導的鎮痛耐受。預先給小鼠注射GSNOR的抑制劑N6022或PKCα的抑制劑G06976，都能夠促進嗎啡誘導的小鼠鎮痛耐受行為。多方面的實驗證據表明，GSNOR在嗎啡鎮痛耐受中扮演重要角色，揭示了蛋白亞硝基化修飾調控嗎啡鎮痛耐受的新機制（圖2）。