北京基因組所發現腎癌預后監測和靶向治療新型表觀標記物
兩種測序方案的區別與結合。左半部分：BS-seq結果包含5hmC和5mC；腎癌呈現整體低甲基化趨勢。右半部分：TAB-seq確定5hmC；結合BS-seq，確定5mC；獲得全基因組范圍內單堿基精度的甲基化圖譜；發現腎癌呈現整體高甲基化趨勢；且主要體現在genebody區域。
透明腎細胞癌（clear cell Renal Cell Carcinoma, ccRCC）是腎癌中最常見的亞型，90%以上的ccRCC患者中VHL抑癌基因是失活的，但在小鼠實驗中卻發現該基因的缺失并未能引起透明細胞癌形成，這意味著還存在其他的致瘤機制。近些年的研究發現，與腎癌發生發展、患者總體生存率以及預后相關的基因突變主要集中在表觀調控因子上，這表明表觀遺傳變異對腎癌的發生發展起到了重要的作用。長期以來由于技術的限制，以前研究觀察到的全基因組甲基化修飾包含了5-甲基胞嘧啶（5-mC）和5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC）兩部分修飾的總和，并不知道它們各自真實的修飾水平、相互調控關系及其生物學意義。
近日，中國科學院北京基因組研究所精準基因組醫學重點實驗室慈維敏課題組、基因組科學與信息重點實驗室劉江課題組同北京大學第一醫院周利群課題組合作，在單堿基水平探究了5mC和5hmC在ccRCC中的重編程模式和規律，發現5hmC在腎癌發生中可能的驅動作用以及5hmC可作為腎癌潛在的預后標記物。該研究結果已在近期的Cell Research雜志在線發表。
研究團隊首先通過質譜、原發腫瘤組織芯片以及免疫組化染色分析發現了與以往研究不同的結果：同癌旁組織相比，腎癌樣品中5mC的總體水平并沒有顯著變化，而5hmC在全基因組上的修飾則幾乎在所有腫瘤患者中呈現一致的顯著下調。進一步關聯了5hmC和5mC的動態規律及臨床信息后發現，5hmC水平可以作為獨立因子預測患者的總體生存期：5hmC水平越低，患者的生存期越短。
研究團隊還通過整合重亞硫酸鹽測序（BS-Seq）和Tet氧化輔助的重亞硫酸鹽測序（TAB-seq）分析，克服了以往大多數研究只關注啟動子區域的甲基化狀態，以及廣泛使用的BS-Seq方法不能區分5mC和5hmC等局限，獲得了單堿基分辨率的5mC和5hmC真實修飾水平的全基因組圖譜，結果發現在腎癌發生過程中5hmC重編程被抑制，導致腎癌細胞中存在廣泛的基因體區超甲基化。進一步研究還發現，基因體區的甲基化修飾同一些基因的沉默有顯著關聯。據推測，5mC或者5hmC在基因體區的改變可能是通過類似mRNA剪切的方式來調控基因表達的，但其具體功能還需深入研究。而在裸鼠模型實驗中回調5hmC水平，發現可以減慢腫瘤細胞的侵襲性，抑制腫瘤生長。
該項研究不但清晰闡明了腎癌發生過程中5mC真實重編程規律，并闡明了5hmC重編程參與腎癌特異的DNA甲基化圖譜形成。結合臨床數據也提示，5hmC水平降低而非5mC水平降低是腎癌更敏感的預后表觀標記物，而裸鼠實驗中5hmC的回調抑制了腫瘤的生長也說明了5hmC在腎癌中的重編程不是一種伴隨現象，更有可能是一種驅動力。該研究通過探索腎癌中5mC和5hmC重編程的動態變化規律，暗示5hmC可以作為腎癌預后監測的新型表觀遺傳標記物和靶向治療的靶點。
該項研究得到重大基礎研究項目和國家自然科學基金等項目的支持。
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