Cancer Discov：新的藥物組合有助于克服對抗PD-1免疫治療的耐藥性

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-06-01 13:53:00【大中小】

從加州大學洛杉磯分校Jonsson綜合癌癥中心的研究人員發表的一項新研究解釋了基因擾亂如何導致腫瘤對免疫治療--PD-1抑制劑耐藥以及一種新的藥物組合如何幫助克服抗PD-1治療的耐藥性。

研究小組發現用toll樣受體9激動劑（一段可以模擬細菌感染的核酸序列）以及另一種免疫治療藥物NKTR-214（刺激天然殺傷細胞免疫反應）改變腫瘤微環境可以幫助誘導強烈的免疫反應，從而使免疫系統更有效地抗攻擊腫瘤。當這些藥物與PD-1阻斷劑聯合使用時，它們能夠在臨床前模型中克服基因導致的免疫治療耐藥性。

免疫療法的發展，如PD-1阻斷，已經改變了癌癥治療的前景。它對相當數量的病人非常有效，甚至對那些患有致命腫瘤的病人也是如此。盡管它在治療致命癌癥方面取得了成功，但仍有許多人沒有從治療中受益，或最終經歷癌癥復發。目前研究人員正在研究PD-1阻斷劑與其他治療藥物的各種組合，但目前還沒有一種簡單的方法來確定哪些治療藥物能夠最有效地改善涉及對PD-1阻斷劑耐藥的潛在機制的免疫應答。加州大學洛杉磯分校的研究人員一直在尋找更好地理解耐藥性機制的生物學的方法，以開發合理先進的組合療法來克服這種耐藥性。

利用CRISPR/Cas9基因組編輯技術，該團隊通過敲除人類和小鼠細胞系中的基因，創建了JAK1、JAK2和B2M突變的遺傳耐藥模型。他們研究了干擾素-gamma信號在人類黑素瘤細胞系和小鼠癌癥模型中的作用機制，這些腫瘤對抗PD-1治療有耐藥性。基于對這些通路的分子理解，研究小組在兩個抗PD-1免疫治療小鼠模型中測試了克服耐藥性的策略。他們在小鼠身上進行了合理設計組合治療的試驗，以描述基于這些獲得性耐藥機制的組合治療的最佳選擇。

明確如何提高免疫治療耐藥相關機制的免疫應答，有可能提高腫瘤免疫治療的抗腫瘤活性，為更多難以治療的癌癥患者提供更多的治療。在這項研究中發現的PD-1阻斷劑與NKTR-214或toll樣受體9激動劑的聯合治療，目前正在對那些腫瘤對抗PD-1治療沒有反應的患者進行人體臨床試驗評估。

這項研究發表在美國癌癥研究協會的期刊Cancer Discovery上。