Nature Cancer 阻斷腫瘤信號(hào)可以阻止癌癥的擴(kuò)散

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2020-06-02 15:32:00【大中小】

對(duì)于大多數(shù)死于癌癥的人來說，最初的腫瘤擴(kuò)散是罪魁禍?zhǔn)住?quot;轉(zhuǎn)移是殺死大多數(shù)癌癥患者的原因，"賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的教授Serge Fuchs說。"然而，專門針對(duì)轉(zhuǎn)移過程的藥物并不多。"

在Nature Cancer雜志上發(fā)表的一篇論文中，F(xiàn)uchs與來自其他地方的研究人員合作，研究了促進(jìn)癌癥擴(kuò)散的分子機(jī)制，并確定了阻止癌癥擴(kuò)散的策略。使用被稱為p38α激酶的酶的抑制劑，他們成功地減少了黑色素瘤小鼠模型的轉(zhuǎn)移，顯著延長(zhǎng)了生存時(shí)間。

Fuchs說："在我看來，這種療法可以與切除原發(fā)腫瘤的手術(shù)治療或者是其他癌癥治療相結(jié)合。"

這項(xiàng)研究是在賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的Ellen Pure、佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的Constantinos Koumenis、Sandra Ryeom和Ben Stanger，以及附近的Wistar Institute的Dmitry Gabrilovich等人多年的研究和合作中得出的。所有研究都集中在癌癥生物學(xué)的不同方面。

這些探討大多圍繞著腫瘤衍生因子(TDF)展開：腫瘤分泌的各種蛋白質(zhì)、脂類、囊泡、遺傳物質(zhì)、信號(hào)分子和其他化合物，在某些情況下，這些化合物會(huì)在體內(nèi)傳播。科學(xué)家們認(rèn)為，這些因素中的很多都有助于"為癌癥土壤的生長(zhǎng)做好準(zhǔn)備"，也就是通常所說的"為轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)做好準(zhǔn)備"，這使得正常組織中的某些區(qū)域更適合腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，而腫瘤細(xì)胞也同樣在體內(nèi)移動(dòng)，并向這些區(qū)域擴(kuò)散。

Fuchs說："我們一直在說，腫瘤和腫瘤因子是如何不同的，它們的化學(xué)性質(zhì)是如何不同的，它們的受體是如何不同的，以及不同類型的正常細(xì)胞是如何感知它們的。但總的來說，肺里的這些區(qū)域會(huì)導(dǎo)致惡性細(xì)胞擴(kuò)散，并促進(jìn)它們的生長(zhǎng)，因?yàn)樗鼈兒娃D(zhuǎn)移瘤是一樣的。"

為了研究到底是什么導(dǎo)致了轉(zhuǎn)移，研究人員最初尋找區(qū)分黑色素瘤腫瘤細(xì)胞的元素，這些細(xì)胞往往比轉(zhuǎn)移程度較低的黑色素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移程度更高。當(dāng)他們將TDF從更具侵襲性的腫瘤中引入正常小鼠體內(nèi)時(shí)，這些動(dòng)物形成了轉(zhuǎn)移前的微環(huán)境：有利于癌癥轉(zhuǎn)移的區(qū)域。從惡性程度較低的黑色素瘤中獲得TDF的動(dòng)物幾乎沒有發(fā)育出這些微環(huán)境。

他們也注意到了p38，因?yàn)樗徽J(rèn)為是對(duì)癌細(xì)胞分泌的某些因子的反應(yīng)。他們觀察到它的激活與轉(zhuǎn)移相關(guān)，由高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的TDF激活程度更高，而由低轉(zhuǎn)移性黑色素瘤激活程度更低。

為了給他們的發(fā)現(xiàn)提供一個(gè)臨床背景，他們觀察了黑色素瘤患者的白細(xì)胞。那些沒有轉(zhuǎn)移跡象的患者的p38活化水平明顯低于那些被診斷為轉(zhuǎn)移性疾病的患者。

接下來，他們檢查了使用轉(zhuǎn)移性腫瘤來源的TDF的小鼠的肺，以進(jìn)一步了解p38是如何培育轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的。研究小組發(fā)現(xiàn)TDF在肺成纖維細(xì)胞(結(jié)締組織細(xì)胞)中激活p38，可以增加成纖維細(xì)胞的活性，并刺激成纖維細(xì)胞激活蛋白(FAP)的產(chǎn)生。FAP是一種被Puré長(zhǎng)期關(guān)注的分子，已經(jīng)被證明可以影響腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。FAP的產(chǎn)生有助于募集稱為中性粒細(xì)胞的免疫細(xì)胞，中性粒細(xì)胞進(jìn)一步作用于肺組織內(nèi)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中，增強(qiáng)其捕捉和刺激轉(zhuǎn)移細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。

為了防止這種微環(huán)境的形成，以及理想情況下的防止轉(zhuǎn)移，F(xiàn)uchs和他的同事用兩種不同的p38抑制劑對(duì)小鼠進(jìn)行了治療，同時(shí)也通過手術(shù)切除了小鼠的原發(fā)腫瘤。這兩種治療都抑制了癌癥向肺部的擴(kuò)散，延長(zhǎng)了動(dòng)物的存活時(shí)間。

他們測(cè)試的其中一種療法是ralimetinib，這是一種實(shí)驗(yàn)性癌癥藥物，在治療原發(fā)性腫瘤方面的表現(xiàn)不佳。但初步試驗(yàn)表明，它是相對(duì)安全的，這表明它可能是抗癌武器庫(kù)中的一種特殊彈藥，抑制了原發(fā)腫瘤的擴(kuò)散能力。