有效率97%，AAV5基因療法可不受免疫系統影響

來源：作者：人氣：-發表時間：2018-05-24 10:46:00【大中小】

近日，來自荷蘭的基因治療公司uniQure提供的數據顯示，用AAV5載體在非人靈長類動物和具有預先存在的抗AAV5中和抗體（NAB）的人中成功實現肝臟轉導。在重新分析1/2期臨床試驗AMT-060中10例患者的治療前血清樣本的研究中，沒有發現治療前抗AAV5 NAB的存在與AMT-060在B型血友病患者中的臨床結果有關。這些結果發表在美國基因與細胞療法協會（ASGCT）年會上。

B型血友病是一種X染色體遺傳疾病，該病患者由于體內缺乏凝血因子，導致凝血功能障礙。因此，患者可能會發生自發性的內出血，以及在受到創傷時出血不止，嚴重時常常危及生命。B型血友病患者體內缺乏凝血因子IX，發病率約為三萬分之一。目前對于血友病沒有治愈的方法，患者需要時常接受輸血或輸入濃縮凝血因子來預防嚴重出血危及生命。

uniQure公司的基因療法AMT-060使用5型腺相關病毒（AAV5）將特異性在肝臟細胞中表達的Factor IX基因注入患者體內。通過一次注射就可以使患者在相當長一段時間內穩定地表達因子IX，從而使患者在無需定期輸血的情況下，維持自主凝血功能，顯著改善患者生活質量。該療法已經獲得美國FDA授予的突破性療法認定。

在正在進行的使用AAV載體基因療法的臨床試驗中，存在抗AAV NAB水平的患者被排除在治療之外，因為擔心AAV載體遞送的功效可能因其存在而受影響。在這項研究中，uniQure的研究人員評估了抗AAV5 NAB水平對使用AAV5載體基因療法的效果的影響。

uniQure公司研發產品線（圖片來源：uniQure官方網站）

研究人員使用高度敏感的基于螢光素酶的抗AAV5 NAB檢測方法重新分析了參與AMT-060試驗的10名患者的治療前血清。其中7名患者的檢測結果低于該測定的檢測極限，另外3名患者的抗AAV5 NAB滴度為陽性，其中2名通過另外的檢測證實為陽性。然而在試驗中，治療前抗AAV5 NAB的存在與臨床結果之間沒有確定的關系。具體而言，具有最高抗AAV5 NAB滴度（340）的患者在其劑量組中具有最高的平均FIX活性。兩名證實為抗AAV5 NAB陽性的患者均未見肝酶升高。此外，在10名患者中沒有檢測到對衣殼的臨床相關T細胞免疫應答。

uniQure還用相同的NAB測定分析了14只施用了AMT-060的非人類靈長類動物的治療前血清。在施用AMT-060之前，這些動物的抗AAV5 NAB滴度范圍從56至1，030。盡管存在這些抗AAV5抗體，但研究人員依舊能夠施用AAV5基因療法（AMT-060），從而在各劑量的所有非人類靈長類動物中實現成功轉導。

因此，即便抗AAV5 NAB滴度高達340，也不會損害該研究中AAV5-FIX（AMT-060）治療的臨床結果。這些發現得到了來自非人類靈長類動物中數據的進一步支持，這些研究證明，即便抗AAV5 NAB滴度高達1，030，也不會損害在這些動物中進行的AAV5-FIX（AMT-060）肝臟轉導的療效。

基于這些數據，uniQure的研究人員對另外100名健康男性捐獻者進行了抗AAV5 NAB篩查。使用抗AAV5 NAB滴度1，030作為標準，這些人中至少有97％將有資格接受AAV5基因療法。

“在ASGCT呈現的這些重要數據增強了我們的信心，即AAV5基因療法可以為幾乎所有患者提供成功的肝臟轉導，”uniQure首席科學官Sander van Deventer博士說：“該研究表明，與其它AAV載體相反，可檢測的預先存在的中和抗體不能阻止使用臨床劑量的AAV5進行成功的基因轉導。在預先接觸過AAV5且抗AAV5抗體檢測呈陽性的患者中，治療性轉基因表達得以建立，且在全身施用AAV5后沒有觀察到細胞免疫應答。”

“uniQure的使命是向患者提供基因治療的承諾，而這些發現表明，AAV5基因治療可能適用于所有或幾乎所有罹患血友病、亨廷頓病和其它改變生活的疾病的患者，”uniQure首席執行官Matthew Kapusta先生說：“我們在AAV5基因療法方面擁有豐富的專業知識，包括多年的臨床經驗和在商業規模上生產這些基因療法的專有技術。我們相信，我們的模塊化平臺將使我們能夠進一步為患者開發best-in-class的基因療法。”

參考資料：

[1] uniQure Presents New Data Demonstrating Clinical Benefit in Hemophilia B Patients with Pre-Existing Anti-AAV5 Neutralizing Antibodies

[2] uniQure， Bioverativ Unveil Positive Data for Hemophilia B and Hemophilia A Patients