Genes & Devel：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)特殊蛋白在基因調(diào)節(jié)過程中所扮演的關(guān)鍵角色

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2017-11-14 10:22:00【大中小】

日前，來自美國西北大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，名為BRWD2/PHIP的蛋白質(zhì)或能結(jié)合在組蛋白賴氨酸4（H3K4）的甲基化位點(diǎn)上，而這種關(guān)鍵分子事件能夠影響基因表達(dá)，這似乎是通過一種未知的蛋白結(jié)構(gòu)域來完成的，相關(guān)研究刊登于國際雜志Genes & Development上。

BRWD2/PHIP蛋白質(zhì)或能結(jié)合在組蛋白賴氨酸4（H3K4）的甲基化位點(diǎn)上，影響基因表達(dá)
圖片來源：medicalxpress.com

除了能幫助深入理解基因表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制外，本文研究對于闡明多種疾病的發(fā)病機(jī)制也至關(guān)重要，在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中BRWD2/PHIP會(huì)出現(xiàn)過表達(dá)的情況，而且相關(guān)基因的突變也和神經(jīng)發(fā)育綜合征的發(fā)生有關(guān)。人類機(jī)體的DNA常常被組蛋白所纏繞，當(dāng)這些蛋白質(zhì)通過組蛋白甲基化修飾后，其就能夠幫助確定基因的開啟或關(guān)閉。

大約20年前，研究者Shilatifard就發(fā)現(xiàn)，特定的組蛋白位點(diǎn)（H3K4）的甲基化或許能被COMPASS家族酶類所催化，從那時(shí)開始，研究人員就開始研究H3K4位點(diǎn)的甲基化過程，以及該過程如何控制基因表達(dá)，其錯(cuò)誤調(diào)節(jié)后如何誘發(fā)癌癥和其它疾病的產(chǎn)生等。本文研究中，研究者對人類癌細(xì)胞、小鼠胚胎干細(xì)胞和果蠅進(jìn)行研究首次發(fā)現(xiàn)，BRWD2/PHIP蛋白能直接結(jié)合到COMPASS所作用組蛋白H3K4的甲基化位點(diǎn)上，且BRWD2/PHIP能夠通過一種未知的蛋白結(jié)構(gòu)域（CryptoTudor結(jié)構(gòu)域）對這種甲基化修飾進(jìn)行有效識(shí)別。

這項(xiàng)研究中，研究人員利用了多種方法，包括CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)、新一代基因組測序技術(shù)、質(zhì)譜法及生物物理學(xué)實(shí)驗(yàn)等，研究者M(jìn)organ指出，在影響個(gè)體的多種疾病中或許存在一種重疊，這些患者機(jī)體中常常攜帶有編碼蛋白COMPASS和BRWD基因的突變，比如智力障礙患者。研究者的思路就是，如果COMPASS的活性能開啟H3K4的甲基化過程，那么BRWD2就能夠結(jié)合到該位點(diǎn)，而其或許就是相同通路的一部分結(jié)構(gòu)了，下一步研究者將會(huì)通過進(jìn)行更加精準(zhǔn)化的研究闡明BRWD2/PHIP蛋白的具體作用機(jī)制。

后期研究中，研究者除了需要闡明BRWD2的功能外，還需要闡明其與H3K4位點(diǎn)的結(jié)合如何幫助調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄控制過程。最后研究者Robert H. Lurie教授表示，我們發(fā)現(xiàn)了H3K4結(jié)合因子家族，目前我們正在闡明這些因子所扮演的關(guān)鍵角色，對于我們而言后期還有大量工作要做。

文章來源

Marc A.J. Morgan, Ryan A. Rickels, Clayton K. Collings, et al. A cryptic Tudor domain links BRWD2/PHIP to COMPASS-mediated histone H3K4 methylation. Genes & Development (2017). DOI: 10.1101/gad.305201.117