干細(xì)胞如何記住自己的身份？

來源：生物谷作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2015-03-24 08:48:00【大中小】

干細(xì)胞具有強(qiáng)烈的身份認(rèn)同感。例如，從毛囊住所處取出干細(xì)胞，將它們置于培養(yǎng)基中培養(yǎng)，這些細(xì)胞仍然會保持真實(shí)的自我。在過渡狀態(tài)下等待一段時(shí)間后，一旦將它們移植回皮膚，這些培養(yǎng)細(xì)胞能夠再生出毛囊以及其他的皮膚結(jié)構(gòu)。然而人們并不清楚這些干細(xì)胞（以及身體其他部位的干細(xì)胞）是如何在特殊的環(huán)境中保持生成新組織及愈合傷口的能力的。

來自洛克菲勒大學(xué)的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)蛋白Sox9主導(dǎo)控制了細(xì)胞的可塑性。在發(fā)表于3月10日《自然》(Nature)雜志上的一篇研究論文中，該研究小組將Sox9描述為是一個(gè)“先鋒因子”，它為激活毛囊中與干細(xì)胞身份相關(guān)的基因奠定了基礎(chǔ)。

研究作者、Robin Chemers Neustein哺乳動物細(xì)胞生物學(xué)和發(fā)育實(shí)驗(yàn)室Elaine Fuchs教授說：“我們發(fā)現(xiàn)在毛囊中，Sox9為干細(xì)胞可塑性奠定了基礎(chǔ)。首先，Sox9使得干細(xì)胞需要的一些基因容易被接近，因此它們能夠活化。隨后，Sox9招募其他蛋白協(xié)同作用推動這些‘干性’基因，放大了它們的表達(dá)。沒有Sox9，這一過程不會發(fā)生，毛囊干細(xì)胞無法存活。”

Sox9是一種轉(zhuǎn)錄因子。轉(zhuǎn)錄因子的作用就像基因的一個(gè)音量調(diào)節(jié)控制器。當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子與稱作為增強(qiáng)子的DNA片段結(jié)合時(shí)，它會上調(diào)相關(guān)基因的活性。近期，科學(xué)家們鑒別出了一種不太常見、但更強(qiáng)大的增強(qiáng)子版本：超級增強(qiáng)子。超級增強(qiáng)子是一些較長的DNA片段，聚集著大量的協(xié)同結(jié)合的細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄因子。此外，超級增強(qiáng)子還容納了一些具有特異表觀遺傳標(biāo)記的組蛋白，這些組蛋白使得與它們相關(guān)的一些基因易被接近因此得以表達(dá)。

利用與增強(qiáng)子的組蛋白特異性相關(guān)的一種表觀遺傳標(biāo)記，論文的第一作者Rene Adam和同事們鑒別出了毛囊干細(xì)胞中377個(gè)這樣的高能基因放大區(qū)域。大多數(shù)這樣的超級增強(qiáng)子都被至少5個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，通常都包括Sox9。隨后，他們將這些干細(xì)胞超級增強(qiáng)子與短壽命的干細(xì)胞后代（這些細(xì)胞已開始選擇細(xì)胞命運(yùn)，因此喪失了干細(xì)胞的可塑性）的超級增強(qiáng)子進(jìn)行了比較。發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)胞只共享了32%的超級增強(qiáng)子，表明這些區(qū)域?qū)ζつw細(xì)胞身份起重要作用。關(guān)閉與一些干細(xì)胞基因相關(guān)的超級增強(qiáng)子，研究人員發(fā)現(xiàn)在這些基因沉默的同時(shí)一些新的超級增強(qiáng)子則被激活開啟一些毛發(fā)基因。

為了更好的了解這些動態(tài)，研究人員取得了叫做epicenter的超級增強(qiáng)子，所有的干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子均與之結(jié)合。他們將這一超級增強(qiáng)子與一個(gè)基因連接到一起，當(dāng)存在轉(zhuǎn)錄因子時(shí)這一基因就會發(fā)出綠光。在活體小鼠中，所有的毛囊干細(xì)胞都發(fā)綠光，而令人驚訝地是，當(dāng)從毛囊處取得干細(xì)胞將它們置于培養(yǎng)基中時(shí)所有的綠色基因都關(guān)閉。當(dāng)他們將細(xì)胞再度置于活體皮膚中，綠光又回來了。

實(shí)驗(yàn)室的另一名學(xué)生Hanseul Yang完成的一些實(shí)驗(yàn)提供了另一個(gè)線索。通過檢測干細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)獲得的新超級增強(qiáng)子，他們發(fā)現(xiàn)新的超級增強(qiáng)子結(jié)合了已知在損傷修復(fù)過程中激活的一些轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)他們利用其中一個(gè)epicenter驅(qū)動綠色基因時(shí)，培養(yǎng)物中出現(xiàn)了綠光，但在皮膚細(xì)胞中則沒有出現(xiàn)綠光。當(dāng)他們損傷皮膚時(shí)則綠光開啟。

Adam說：“我們了解到一些超級增強(qiáng)子特異性地在處于天然微環(huán)境的干細(xì)胞中激活，而另一些超級增強(qiáng)子在損傷過程中特異性地開啟。通過轉(zhuǎn)換epicenter，你可以從一群轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)換至另一群轉(zhuǎn)錄因子適應(yīng)不同的環(huán)境。但我們?nèi)匀恍枰_定是什么控制了這些轉(zhuǎn)換。”

罪魁禍?zhǔn)拙褪荢ox9，這一唯一在活體組織和培養(yǎng)物中表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，除去它會敲響干細(xì)胞的喪鐘，在表皮中表達(dá)它則可賦予皮膚細(xì)胞一些毛囊干細(xì)胞的特征，證實(shí)了Sox9的重要性。這種能力似乎為Sox9所獨(dú)有，因此將它放置在了干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子等級的頂層。Sox9是已知在生物學(xué)中能夠啟動這樣的基因表達(dá)動態(tài)改變的先鋒因子之一。

Fuchs說：“重要的是，我們將這一先鋒因子與超級增強(qiáng)子動態(tài)聯(lián)系起來，它給予了這些區(qū)域一套‘組合拳’來控制細(xì)胞的身份。就干細(xì)胞可塑性來說，Sox9似乎是主導(dǎo)因子，其激活超級增強(qiáng)子放大了與干性相關(guān)的基因。這一研究發(fā)現(xiàn)使我們重新認(rèn)識了干細(xì)胞在處于過渡狀態(tài)，例如在培養(yǎng)基中或修復(fù)損傷時(shí)選擇命運(yùn)和維持多能性的方式。”