干細胞如何記住自己的身份？

來源：生物谷作者：人氣：-發(fā)表時間：2015-03-24 08:48:00【大中小】

干細胞具有強烈的身份認同感。例如，從毛囊住所處取出干細胞，將它們置于培養(yǎng)基中培養(yǎng)，這些細胞仍然會保持真實的自我。在過渡狀態(tài)下等待一段時間后，一旦將它們移植回皮膚，這些培養(yǎng)細胞能夠再生出毛囊以及其他的皮膚結構。然而人們并不清楚這些干細胞（以及身體其他部位的干細胞）是如何在特殊的環(huán)境中保持生成新組織及愈合傷口的能力的。

來自洛克菲勒大學的一項新研究發(fā)現(xiàn)一個蛋白Sox9主導控制了細胞的可塑性。在發(fā)表于3月10日《自然》(Nature)雜志上的一篇研究論文中，該研究小組將Sox9描述為是一個“先鋒因子”，它為激活毛囊中與干細胞身份相關的基因奠定了基礎。

研究作者、Robin Chemers Neustein哺乳動物細胞生物學和發(fā)育實驗室Elaine Fuchs教授說：“我們發(fā)現(xiàn)在毛囊中，Sox9為干細胞可塑性奠定了基礎。首先，Sox9使得干細胞需要的一些基因容易被接近，因此它們能夠活化。隨后，Sox9招募其他蛋白協(xié)同作用推動這些‘干性’基因，放大了它們的表達。沒有Sox9，這一過程不會發(fā)生，毛囊干細胞無法存活。”

Sox9是一種轉錄因子。轉錄因子的作用就像基因的一個音量調(diào)節(jié)控制器。當轉錄因子與稱作為增強子的DNA片段結合時，它會上調(diào)相關基因的活性。近期，科學家們鑒別出了一種不太常見、但更強大的增強子版本：超級增強子。超級增強子是一些較長的DNA片段，聚集著大量的協(xié)同結合的細胞類型特異性轉錄因子。此外，超級增強子還容納了一些具有特異表觀遺傳標記的組蛋白，這些組蛋白使得與它們相關的一些基因易被接近因此得以表達。

利用與增強子的組蛋白特異性相關的一種表觀遺傳標記，論文的第一作者Rene Adam和同事們鑒別出了毛囊干細胞中377個這樣的高能基因放大區(qū)域。大多數(shù)這樣的超級增強子都被至少5個轉錄因子結合，通常都包括Sox9。隨后，他們將這些干細胞超級增強子與短壽命的干細胞后代（這些細胞已開始選擇細胞命運，因此喪失了干細胞的可塑性）的超級增強子進行了比較。發(fā)現(xiàn)這兩種細胞只共享了32%的超級增強子，表明這些區(qū)域?qū)ζつw細胞身份起重要作用。關閉與一些干細胞基因相關的超級增強子，研究人員發(fā)現(xiàn)在這些基因沉默的同時一些新的超級增強子則被激活開啟一些毛發(fā)基因。

為了更好的了解這些動態(tài)，研究人員取得了叫做epicenter的超級增強子，所有的干細胞轉錄因子均與之結合。他們將這一超級增強子與一個基因連接到一起，當存在轉錄因子時這一基因就會發(fā)出綠光。在活體小鼠中，所有的毛囊干細胞都發(fā)綠光，而令人驚訝地是，當從毛囊處取得干細胞將它們置于培養(yǎng)基中時所有的綠色基因都關閉。當他們將細胞再度置于活體皮膚中，綠光又回來了。

實驗室的另一名學生Hanseul Yang完成的一些實驗提供了另一個線索。通過檢測干細胞培養(yǎng)時獲得的新超級增強子，他們發(fā)現(xiàn)新的超級增強子結合了已知在損傷修復過程中激活的一些轉錄因子。當他們利用其中一個epicenter驅(qū)動綠色基因時，培養(yǎng)物中出現(xiàn)了綠光，但在皮膚細胞中則沒有出現(xiàn)綠光。當他們損傷皮膚時則綠光開啟。

Adam說：“我們了解到一些超級增強子特異性地在處于天然微環(huán)境的干細胞中激活，而另一些超級增強子在損傷過程中特異性地開啟。通過轉換epicenter，你可以從一群轉錄因子轉換至另一群轉錄因子適應不同的環(huán)境。但我們?nèi)匀恍枰_定是什么控制了這些轉換。”

罪魁禍首就是Sox9，這一唯一在活體組織和培養(yǎng)物中表達的轉錄因子。進一步的實驗發(fā)現(xiàn)，除去它會敲響干細胞的喪鐘，在表皮中表達它則可賦予皮膚細胞一些毛囊干細胞的特征，證實了Sox9的重要性。這種能力似乎為Sox9所獨有，因此將它放置在了干細胞轉錄因子等級的頂層。Sox9是已知在生物學中能夠啟動這樣的基因表達動態(tài)改變的先鋒因子之一。

Fuchs說：“重要的是，我們將這一先鋒因子與超級增強子動態(tài)聯(lián)系起來，它給予了這些區(qū)域一套‘組合拳’來控制細胞的身份。就干細胞可塑性來說，Sox9似乎是主導因子，其激活超級增強子放大了與干性相關的基因。這一研究發(fā)現(xiàn)使我們重新認識了干細胞在處于過渡狀態(tài)，例如在培養(yǎng)基中或修復損傷時選擇命運和維持多能性的方式。”