干細胞如何記住自己的身份？

來源：生物谷作者：人氣：-發表時間：2015-03-24 08:48:00【大中小】

干細胞具有強烈的身份認同感。例如，從毛囊住所處取出干細胞，將它們置于培養基中培養，這些細胞仍然會保持真實的自我。在過渡狀態下等待一段時間后，一旦將它們移植回皮膚，這些培養細胞能夠再生出毛囊以及其他的皮膚結構。然而人們并不清楚這些干細胞（以及身體其他部位的干細胞）是如何在特殊的環境中保持生成新組織及愈合傷口的能力的。

來自洛克菲勒大學的一項新研究發現一個蛋白Sox9主導控制了細胞的可塑性。在發表于3月10日《自然》(Nature)雜志上的一篇研究論文中，該研究小組將Sox9描述為是一個“先鋒因子”，它為激活毛囊中與干細胞身份相關的基因奠定了基礎。

研究作者、Robin Chemers Neustein哺乳動物細胞生物學和發育實驗室Elaine Fuchs教授說：“我們發現在毛囊中，Sox9為干細胞可塑性奠定了基礎。首先，Sox9使得干細胞需要的一些基因容易被接近，因此它們能夠活化。隨后，Sox9招募其他蛋白協同作用推動這些‘干性’基因，放大了它們的表達。沒有Sox9，這一過程不會發生，毛囊干細胞無法存活。”

Sox9是一種轉錄因子。轉錄因子的作用就像基因的一個音量調節控制器。當轉錄因子與稱作為增強子的DNA片段結合時，它會上調相關基因的活性。近期，科學家們鑒別出了一種不太常見、但更強大的增強子版本：超級增強子。超級增強子是一些較長的DNA片段，聚集著大量的協同結合的細胞類型特異性轉錄因子。此外，超級增強子還容納了一些具有特異表觀遺傳標記的組蛋白，這些組蛋白使得與它們相關的一些基因易被接近因此得以表達。

利用與增強子的組蛋白特異性相關的一種表觀遺傳標記，論文的第一作者Rene Adam和同事們鑒別出了毛囊干細胞中377個這樣的高能基因放大區域。大多數這樣的超級增強子都被至少5個轉錄因子結合，通常都包括Sox9。隨后，他們將這些干細胞超級增強子與短壽命的干細胞后代（這些細胞已開始選擇細胞命運，因此喪失了干細胞的可塑性）的超級增強子進行了比較。發現這兩種細胞只共享了32%的超級增強子，表明這些區域對皮膚細胞身份起重要作用。關閉與一些干細胞基因相關的超級增強子，研究人員發現在這些基因沉默的同時一些新的超級增強子則被激活開啟一些毛發基因。

為了更好的了解這些動態，研究人員取得了叫做epicenter的超級增強子，所有的干細胞轉錄因子均與之結合。他們將這一超級增強子與一個基因連接到一起，當存在轉錄因子時這一基因就會發出綠光。在活體小鼠中，所有的毛囊干細胞都發綠光，而令人驚訝地是，當從毛囊處取得干細胞將它們置于培養基中時所有的綠色基因都關閉。當他們將細胞再度置于活體皮膚中，綠光又回來了。

實驗室的另一名學生Hanseul Yang完成的一些實驗提供了另一個線索。通過檢測干細胞培養時獲得的新超級增強子，他們發現新的超級增強子結合了已知在損傷修復過程中激活的一些轉錄因子。當他們利用其中一個epicenter驅動綠色基因時，培養物中出現了綠光，但在皮膚細胞中則沒有出現綠光。當他們損傷皮膚時則綠光開啟。

Adam說：“我們了解到一些超級增強子特異性地在處于天然微環境的干細胞中激活，而另一些超級增強子在損傷過程中特異性地開啟。通過轉換epicenter，你可以從一群轉錄因子轉換至另一群轉錄因子適應不同的環境。但我們仍然需要確定是什么控制了這些轉換。”

罪魁禍首就是Sox9，這一唯一在活體組織和培養物中表達的轉錄因子。進一步的實驗發現，除去它會敲響干細胞的喪鐘，在表皮中表達它則可賦予皮膚細胞一些毛囊干細胞的特征，證實了Sox9的重要性。這種能力似乎為Sox9所獨有，因此將它放置在了干細胞轉錄因子等級的頂層。Sox9是已知在生物學中能夠啟動這樣的基因表達動態改變的先鋒因子之一。

Fuchs說：“重要的是，我們將這一先鋒因子與超級增強子動態聯系起來，它給予了這些區域一套‘組合拳’來控制細胞的身份。就干細胞可塑性來說，Sox9似乎是主導因子，其激活超級增強子放大了與干性相關的基因。這一研究發現使我們重新認識了干細胞在處于過渡狀態，例如在培養基中或修復損傷時選擇命運和維持多能性的方式。”