JCI：突破！科學家通過破壞細胞DNA修復的“蹺蹺板”來成功殺滅癌細胞

來源：作者：人氣：-發表時間：2018-01-11 09:05:00【大中小】

近日，一篇發表在國際雜志Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自埃默里大學的研究人員通過研究發現，癌細胞依賴的一種免于細胞死亡的特殊蛋白或能幫助調節癌細胞的DNA修復。文章中，研究者闡明了如何使得這種名為Mcl-1的蛋白質失去功能來促進癌細胞對DNA復制壓力變得更加敏感，靶向作用Mcl-1蛋白的化合物或許就能作為一類新型的抗癌藥物。

【免于細胞死亡的特殊蛋白Mcl-1】
圖片來源：medicalxpress.com

文章中，研究者就發現了諸如上述化合物，實驗結果表明，這種化合物能同當前已知的藥物結合有效殺滅小鼠模型機體中的肺癌細胞。長期以來，研究人員一直知道Mcl-1蛋白在保護細胞免于程序性細胞死亡方面扮演著關鍵的角色，很多類型的癌細胞都會產生過量的Mcl-1蛋白。

【Mcl-1在S/G2階段呈現表達峰值的細胞周期控制蛋白】

通過仔細觀察細胞循環周期中Mcl-1蛋白水平的上升和下降，研究人員就鑒別出了該蛋白的另一種特殊功能，如果細胞存在嚴重的DNA損傷，即DNA鏈發生斷裂，細胞會有兩種方式來嘗試修復這種DNA損傷，其中一種就是從另外一個染色體復制正確的序列，該過程稱之為同源重組；但這僅僅是在細胞進行染色體復制過程中才會發生，另外，細胞還會嘗試將破損的DNA利用修剪和編織的方式重新組合在一起，該過程稱之為非同源性末端接合（non-homologous end-joining，NHEJ），該過程通常效率較低，研究人員將細胞對兩種雙鏈斷裂修復形式的依賴性比喻為蹺蹺板，其會表現出周期性地一上一下現象。

研究者發現，Mcl-1能夠控制細胞遠離NHEJ但靠近同源重組的過程，如果細胞中不含有Mcl-1，其就會對誘導DNA復制壓力的制劑變得更加敏感，比如PARP抑制劑和羥基脲。PARP抑制劑是一類用于治療卵巢癌和部分類型乳腺癌的藥物，而羥基脲則能夠抵御慢性髓性白血病、鱗狀細胞癌和鐮狀細胞性貧血癥等，Mcl-1似乎并不會損傷X射線誘導的DNA破碎的修復過程，后者更多地依賴于NHEJ過程。

此外，研究者發現，名為MI-223的化合物能干擾Mcl-1調節同源重組形式DNA的修復過程，同時還能結合PARP抑制劑和羥基脲來殺滅肺癌細胞。癌細胞會變得非常敏感，這依賴于Mcl-1的抗細胞死亡特性，因為癌細胞對于DNA復制壓力非常敏感，因此Mcl-1抑制劑或許也能在肺癌之外的其它多種類型癌癥的治療過程中發揮作用，最近研究人員還發現Mcl-1抑制劑或許能夠有效抵御三陰性乳腺癌。

文章來源

Chen G, Magis AT, Xu K, et al. Targeting Mcl-1 enhances DNA replication stress sensitivity to cancer therapy. J Clin Invest. 2018 Jan 2;128(1):500-516. doi: 10.1172/JCI92742