Science：首次從結構上揭示帕金森病的關鍵組分的毒性產生機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2017-12-18 10:38:00【大中小】

在一項新的研究中，來自英國、意大利和西班牙的研究人員觀察到與帕金森病相關的毒性蛋白聚集物如何破壞健康的神經元的細胞膜，導致它們的細胞壁出現缺陷，最終導致一系列誘導神經元死亡的事件。相關研究結果發表在2017年12月15日的Science期刊上，論文標題為“Structural basis of membrane disruption and cellular toxicity by α-synuclein oligomers”。論文通信作者為英國帝國理工學院的Alfonso De Simone博士和劍橋大學的Christopher Dobson教授。

帕金森病相關的毒性蛋白聚集物如何破壞健康的神經元的細胞膜
圖片來自Alfonso De Simone

這項研究探究了所謂的毒性寡聚物，即當單個蛋白錯誤折疊并聚集在一起時出現的蛋白分子聚集物。就帕金森病而言，所涉及的蛋白是α突觸核蛋白（alpha synuclein）。當α突觸核蛋白發揮正常功能時，它在大腦內的信號轉導中發揮著重要作用。

這些蛋白聚集物的形成和擴散被認為導致這種漸進性疾病的分子機制中的一個關鍵組分。理解它們如何進入和破壞細胞為開發新的更加有效的藥物提供了機會。但是迄今為止，研究它們如何破壞腦細胞是比較困難的，這是因為它們通常是不穩定的。在形成后不久，它們要么土崩瓦解，要么組裝成更大的對單個細胞破壞較小的結構。

在這項新的研究中，這些研究人員能夠讓α突觸核蛋白寡聚物在足夠長的時間內保持穩定以便以前所未有的細節研究它們如何破壞腦細胞。他們鑒定出這種寡聚物的一種允許它附著到細胞壁上的特異性特征和一種“結構核心”，隨后便取得突破性的研究結果。

De Simone解釋道，“這是蛋白寡聚物的一個共同的特性：一旦結合到腦細胞的表面上，它們能夠破壞這些腦細胞。當這種寡聚物與細胞膜接觸時，它就會破壞細胞膜的完整性，這是導致神經元死亡的機制的一個關鍵步驟。”

劍橋大學圣約翰學院博士后研究員Giuliana Fusco博士說，“僅獲得這種信息并不意味著我們如今能夠去開發一種藥物，但是明顯的是，如果我們能夠理解這些蛋白聚集物為何具有這樣的行為，那么我們就能夠在治療帕金森病方面取得更快的科學進展。這意味著我們能夠采取一種更合理的方法來進行藥物研發。”

毒性蛋白寡聚物是在導致帕金森病的一系列事件的早期階段形成的，而且據認為這種形成過程是當α突觸核蛋白出現功能故障并開始粘在一起時啟動的。在這種情形下，它們的出現對神經元功能是致命性的。一旦這些寡聚物形成，它們就會擴散，從而允許初始的毒性寡聚物擴散到其他的細胞中。

在這項新的研究中，這項研究人員在實驗室中利用固態核磁共振光譜技術（solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy, SSNMR）研究了有毒性的和無毒性的α突觸核蛋白樣品。這種技術近期取得的進展能夠讓他們以前所未有的細節研究這些蛋白寡聚物。他們描述這些寡聚物的不同特征，隨后研究了這些不同的特征如何影響它們與從大鼠中提取出的腦細胞之間的相互作用，以及它們與從人腦瘤中提取出的細胞之間的相互作用。

特別地，這項研究的結果可能有助鑒定出能夠攻擊這些破壞性的α突觸核蛋白寡聚物因而對它們的影響加以限制的分子。今年10月，劍橋大學成立了一個新的錯誤折疊疾病中心，致力于開發治療包括帕金森病在內的一系列疾病的治療策略。它的大部分工作將建立在像這樣的研究之上，從而加深對神經退化背后的基礎過程的科學理解。從這一點而言，科學家們能夠鑒定出可能在未來的藥物中使用的分子候選物，而且如果需要的話，針對特定的疾病對它們加以優化。

Dobson教授說，“關于這項研究的真正令人激動人心的事情之一是確定一種神經退行性疾病中的至關重要的致病性分子的結構是可能的，而且我們也成功地提出它的毒性產生機制，從而為尋求合理的治療策略提供了重要的線索。”

文章來源

Giuliana Fusco, Serene W. Chen, Philip T. F. Williamson et al. Structural basis of membrane disruption and cellular toxicity by α-synuclein oligomers. Science, 15 Dec 2017, 358(6369):1440-1443, doi:10.1126/science.aan6160