救命藥差點“要命”？Plos Bio揭秘：本是保護細胞的“脂肪盾牌”，為何卻成了癌細胞的保護傘？

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-08-13 12:31:00【大中小】

世界上最好的醫生莫過于機體自身的免疫細胞，其中“神秘殺手”自然殺傷細胞（NK）作為免疫細胞治療的主力隊員，一直奮戰在抵御病原體和癌細胞的第一道防線上，尤其在監視和消滅癌細胞的戰場上總是身先士卒，奮勇拼殺，因此被譽為天然免疫核心細胞。

你可能會好奇NK細胞是怎樣行使他的殺傷功能的？研究發現，厲害的NK細胞總能迅速找到老化細胞、癌細胞、病毒等，并使用他的終極武器“穿孔素”，在目標細胞膜上“打洞”，再將迷幻藥“自殺酶”注入靶細胞，強迫被感染細胞“自殺”，使“敵人”裂解身亡。

正所謂殺敵一萬自損八千，可是為何NK細胞卻能在這場致命事故中不受到任何牽連？近日，哥倫比亞大學的科研團隊領銜的一項最新研究揭開了謎團，他們發現了一種“脂肪盾牌”，可以防止自然殺傷細胞被自身致命的生物武器破壞，但遺憾的是，這同樣是癌細胞逃避免疫系統攻擊的主要手段！

相關研究以Degranulation enhances presynaptic membrane packing, which protects NK cells from perforin-mediated autolysis為題發表于《Plos Biology》雜志。

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001328

由于與其他細胞相比，NK細胞表現出高度有序的突觸脂質膜，因此研究人員猜測NK細胞的“脂肪盾牌”可能是一種神秘、未知的蛋白質構成的細胞外膜雙層脂質，他們可以抑制穿孔素活性并允許它們對靶細胞進行單向攻擊。

為了驗證科研人員的猜想，研究人員利用熒光傳感器測量了NK細胞質膜的脂質堆積密度，并針對NK細胞與靶細胞接觸部位進行了具體評估。研究發現， NK 細胞膜堆積分布不均可能是由于突觸處脂質排序的增加，與非免疫突觸處相比，免疫突觸處的NK細胞質膜會更加密集。

NK細胞在靶細胞參與過程中具有高脂質順序的突觸前膜

隨后，研究人員又評估了脂質堆積是否會影響細胞毒性過程中 NK 細胞存活。他們將NK細胞膜暴露于一種能削弱脂質層結構的化合物“7-酮膽固醇 (7KC)”中，研究發現，由于7KC的誘導使得NK細胞膜的密度和有序性將低，因此NK細胞難以自保，與敵軍一同陣亡，這初步說明了 NK 細胞表面存在一種“脂肪盾牌”，它是靶細胞暴露期間保障NK細胞安全所必需的。

7KC在靶標殺傷過程中誘導 NK 細胞死亡

但需注意的是，盡管7KC并不會損害 NK 細胞識別和破壞靶細胞的能力，但研究人員仍想確定 NK 細胞死亡是否由于 7KC 的內在毒性？為此，研究人員用不同濃度的7KC 預處理YTS (NK/T細胞淋巴瘤細胞)細胞，發現在沒有靶細胞的環境中，YTS 細胞的活力并無改變，然而，在有靶細胞存在的環境下，卻會出現NK細胞死亡的現象。這表明NK細胞的死亡與7KC的內在毒性并無關聯。

在確定NK細胞“金鐘罩”存在的真實性后，研究人員將研究重點鎖定于NK細胞的自我保護機理。研究發現，為了提升自身的生存能力，NK細胞在對靶細胞發動攻擊前，會提前加固它們的細胞膜，含有致命毒性物質的小顆粒會聚集到NK細胞的外緣，當顆粒將毒素釋放到后，NK細胞膜就會化身“防爆盾”，有毒物質根本無懈可擊。

溶解顆粒膜加強了NK細胞保護力

但令人無奈的是，NK細胞的這個強大的自我保護機制卻讓狡猾的癌細胞鉆了空子。該研究的作者Jordan S. Orange表示：“NK細胞并不是唯一擁有脂質爆炸防護罩的細胞，一種侵襲性乳腺癌細胞（細胞系MB-231）也會利用脂肪盾牌保護自己，假如這是癌細胞抵御NK細胞的一種機制，未來，我們或許可以考慮通過破壞腫瘤細胞膜的方式提高癌癥免疫療法的療效”。