救命藥差點(diǎn)“要命”？Plos Bio揭秘：本是保護(hù)細(xì)胞的“脂肪盾牌”，為何卻成了癌細(xì)胞的保護(hù)傘？

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-08-13 12:31:00【大中小】

世界上最好的醫(yī)生莫過于機(jī)體自身的免疫細(xì)胞，其中“神秘殺手”自然殺傷細(xì)胞（NK）作為免疫細(xì)胞治療的主力隊(duì)員，一直奮戰(zhàn)在抵御病原體和癌細(xì)胞的第一道防線上，尤其在監(jiān)視和消滅癌細(xì)胞的戰(zhàn)場上總是身先士卒，奮勇拼殺，因此被譽(yù)為天然免疫核心細(xì)胞。

你可能會好奇NK細(xì)胞是怎樣行使他的殺傷功能的？研究發(fā)現(xiàn)，厲害的NK細(xì)胞總能迅速找到老化細(xì)胞、癌細(xì)胞、病毒等，并使用他的終極武器“穿孔素”，在目標(biāo)細(xì)胞膜上“打洞”，再將迷幻藥“自殺酶”注入靶細(xì)胞，強(qiáng)迫被感染細(xì)胞“自殺”，使“敵人”裂解身亡。

正所謂殺敵一萬自損八千，可是為何NK細(xì)胞卻能在這場致命事故中不受到任何牽連？近日，哥倫比亞大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的一項(xiàng)最新研究揭開了謎團(tuán)，他們發(fā)現(xiàn)了一種“脂肪盾牌”，可以防止自然殺傷細(xì)胞被自身致命的生物武器破壞，但遺憾的是，這同樣是癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊的主要手段！

相關(guān)研究以Degranulation enhances presynaptic membrane packing, which protects NK cells from perforin-mediated autolysis為題發(fā)表于《Plos Biology》雜志。

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001328

由于與其他細(xì)胞相比，NK細(xì)胞表現(xiàn)出高度有序的突觸脂質(zhì)膜，因此研究人員猜測NK細(xì)胞的“脂肪盾牌”可能是一種神秘、未知的蛋白質(zhì)構(gòu)成的細(xì)胞外膜雙層脂質(zhì)，他們可以抑制穿孔素活性并允許它們對靶細(xì)胞進(jìn)行單向攻擊。

為了驗(yàn)證科研人員的猜想，研究人員利用熒光傳感器測量了NK細(xì)胞質(zhì)膜的脂質(zhì)堆積密度，并針對NK細(xì)胞與靶細(xì)胞接觸部位進(jìn)行了具體評估。研究發(fā)現(xiàn)， NK 細(xì)胞膜堆積分布不均可能是由于突觸處脂質(zhì)排序的增加，與非免疫突觸處相比，免疫突觸處的NK細(xì)胞質(zhì)膜會更加密集。

NK細(xì)胞在靶細(xì)胞參與過程中具有高脂質(zhì)順序的突觸前膜

隨后，研究人員又評估了脂質(zhì)堆積是否會影響細(xì)胞毒性過程中 NK 細(xì)胞存活。他們將NK細(xì)胞膜暴露于一種能削弱脂質(zhì)層結(jié)構(gòu)的化合物“7-酮膽固醇 (7KC)”中，研究發(fā)現(xiàn)，由于7KC的誘導(dǎo)使得NK細(xì)胞膜的密度和有序性將低，因此NK細(xì)胞難以自保，與敵軍一同陣亡，這初步說明了 NK 細(xì)胞表面存在一種“脂肪盾牌”，它是靶細(xì)胞暴露期間保障NK細(xì)胞安全所必需的。

7KC在靶標(biāo)殺傷過程中誘導(dǎo) NK 細(xì)胞死亡

但需注意的是，盡管7KC并不會損害 NK 細(xì)胞識別和破壞靶細(xì)胞的能力，但研究人員仍想確定 NK 細(xì)胞死亡是否由于 7KC 的內(nèi)在毒性？為此，研究人員用不同濃度的7KC 預(yù)處理YTS (NK/T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在沒有靶細(xì)胞的環(huán)境中，YTS 細(xì)胞的活力并無改變，然而，在有靶細(xì)胞存在的環(huán)境下，卻會出現(xiàn)NK細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。這表明NK細(xì)胞的死亡與7KC的內(nèi)在毒性并無關(guān)聯(lián)。

在確定NK細(xì)胞“金鐘罩”存在的真實(shí)性后，研究人員將研究重點(diǎn)鎖定于NK細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)理。研究發(fā)現(xiàn)，為了提升自身的生存能力，NK細(xì)胞在對靶細(xì)胞發(fā)動攻擊前，會提前加固它們的細(xì)胞膜，含有致命毒性物質(zhì)的小顆粒會聚集到NK細(xì)胞的外緣，當(dāng)顆粒將毒素釋放到后，NK細(xì)胞膜就會化身“防爆盾”，有毒物質(zhì)根本無懈可擊。

溶解顆粒膜加強(qiáng)了NK細(xì)胞保護(hù)力

但令人無奈的是，NK細(xì)胞的這個強(qiáng)大的自我保護(hù)機(jī)制卻讓狡猾的癌細(xì)胞鉆了空子。該研究的作者Jordan S. Orange表示：“NK細(xì)胞并不是唯一擁有脂質(zhì)爆炸防護(hù)罩的細(xì)胞，一種侵襲性乳腺癌細(xì)胞（細(xì)胞系MB-231）也會利用脂肪盾牌保護(hù)自己，假如這是癌細(xì)胞抵御NK細(xì)胞的一種機(jī)制，未來，我們或許可以考慮通過破壞腫瘤細(xì)胞膜的方式提高癌癥免疫療法的療效”。

癌細(xì)胞可以通過產(chǎn)生密集的突觸后脂質(zhì)膜來逃避NK細(xì)胞的殺傷

總而言之，這項(xiàng)研究說明NK細(xì)胞厚而有序的磷脂雙分子層是其避免與靶細(xì)胞“同歸于盡”的關(guān)鍵，而不是此前猜想的某種蛋白質(zhì)分子。與此同時，部分癌細(xì)胞也可采用此方法保護(hù)自己免遭免疫細(xì)胞打擊，這可能為改進(jìn)基于細(xì)胞毒性細(xì)胞（cytotoxic cell）的癌癥治療提供新的策略。