賴氨酸琥珀酰化 - 新型蛋白質修飾

來源：作者：人氣：-發表時間：2016-06-17 11:26:00【大中小】

賴氨酸作為一種容易被修飾的氨基酸基團，常常在功能調節方面發揮重要作用。早在2010年發表的《Nature Chemical Biology》，芝加哥大學團隊發現了賴氨酸琥珀酰化（lysine succinylation）這種新型蛋白質翻譯后修飾。隨后，研究人員用western blotting、體內同位素標記等方法證明鑒定出的琥珀酰-賴氨酸肽段是來自于體內蛋白。這種修飾對不同生理環境能夠做出應答，在進化上是保守的。

相比于甲基化和乙酰化，賴氨酸琥珀酰化修飾能夠引發更多蛋白質特性的改變。這是由于發生琥珀酰化的賴氨酸基團被賦予2個負電荷，價態從+1變成-1，高于乙酰化（+1到0）和單甲基化（無變化）造成的電荷改變；而且琥珀酰化帶來了一個結構更大的基團，對于蛋白質結構和功能能改變更大。同時Succinyl-CoA是酶調控的琥珀酰化反應的輔助因子。Succinyl-CoA作為一種重要的代謝反應中間產物，出現在TCA循環、卟啉合成、一些支鏈氨基酸的分解等反應過程中，其穩定狀態對維持正常的細胞生理活動至關重要。發生在Succinyl-CoA代謝中的基因突變很有可能導致疾病的發生。
參考文獻：Identification of lysine succinylation as a new post-translational modification. Nat Chem Biol. 7(1): 58-63.

伴隨著發現琥珀酰化新型修飾的"重磅頭條"新聞，迅速引起圈內人事的廣泛關注，在當時研究人員就做出了預測，這種修飾具有重要的細胞功能，未來的發展不容小覷。如今當琥珀酰化的神秘面紗被逐層揭開，其重要意義也展現在了大眾的面前。下面我們總結出3篇做簡要介紹，這些文章僅以方向新穎、值得一讀、很有借鑒意義等為選擇標準。希望分享給大家，能讓大家略有收獲。

1. SIRT5-mediated lysine desuccinylation impacts diverse metabolic pathways. SIRT5調控琥珀酰化底物蛋白機制研究獲新突破。
【Molecular Cell】 IF=14.018. PMID: 23806337

摘要：蛋白翻譯后修飾對蛋白質的結構和功能起著關鍵作用，是細胞精細調節生理活動的關鍵之一。因而，蛋白翻譯后修飾通路研究是目前新藥研發的重要熱點之一。本研究系統性揭示了受賴氨酸去乙酰化酶(HDACs)Sirt5調控的琥珀酰化底物蛋白，發現了琥珀酰化修飾對能量代謝中的關鍵酶的調控作用，進一步明確了Sirt5的去琥珀酰化作用的生物學意義，并為Sirt5的生物學和新藥研究提供了重要資源。

1）本研究在哺乳動物細胞中對去乙酰化調控酶Sirt5調控的琥珀酰底物進行了系統的蛋白質組學研究，在779個蛋白上鑒定出2500多個琥珀酰位點。

2）通過綜合運用生物質譜、生物化學和生物信息學方法，證明琥珀酰化廣泛存在于線粒體能量代謝調控酶中，參與調控包括三羧酸循環，氨基酸代謝以及脂肪酸代謝在內的多個代謝信號通路。

3）同時也發現琥珀酰化存在于細胞漿和細胞核蛋白中，并揭示了琥珀酰化能抑制丙酮酸脫氫酶和琥珀酸脫氫酶復合物活性。

4）研究揭示了蛋白琥珀酰修飾具有廣泛調節細胞代謝的作用，同時也提示此修飾可能影響其它重要細胞生物學功能。

2. SIRT5 regulates the mitochondrial lysine succinylome and metabolic networks. SIRT5廣泛調控代謝相關蛋白。
【Cell Metabilism】 IF=17.565, PMID: 24315375

摘要：Sirtuin是一種從細菌到人類高度保守的去乙酰化酶類，人類Sirtuin家族中公認的成員有7個：SIRT1~SIRT7。哺乳動物Sirtuin可與p53、FOXO/PGC-1α、NF-κB、Ku70等蛋白相互作用調控著細胞應激反應、代謝、衰老和凋亡等過程。Sirtuin在臨床醫學與基礎研究中具有重要意義。研究人員通過高通量定量蛋白質組學方法，對缺失SIRT5基因小鼠和對照動物之間進行比較。

1）發現SIRT5選擇性地除去了140多個不同蛋白質上特異位點的琥珀酰修飾，與包括脂肪酸氧化、氧化磷酸化和酮體生成在內的一些基本代謝信號通路相關聯。

2）在線粒體內，許多的蛋白質和信號通路都存在廣泛的琥珀酰基化，SIRT5似乎是線粒體中唯一負責調控這一結構修飾的酶。賴氨酸琥珀酰基化可以對酶活性造成巨大的影響。

3）當蛋白質超琥珀酰基化時，我們看到一些代謝信號通路遭到破壞，包括肝臟中脂肪酸累積以及酮體生成減少。

3. Succinylome analysisreveals the involvement of lysine succinylation in metabolism in pathogenic mycobacteriumtuberculosis.通過蛋白質組學技術發現首張結核桿菌琥珀酰化圖譜。
【Mol Cell Proteomics】 IF=6.564. PMID: 25605462

摘要：結核桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）作為肺結核的病原菌，是目前普遍的人類病原細菌之一。新陳代謝網絡既是結核桿菌致病性的核心調節因子，又是其典型的特點。越來越多的證據表明，在人體細胞和細菌之中，賴氨酸琥珀酰化修飾都能夠顯著調節碳代謝中的酶，但是，這種新型修飾在結核桿菌中的作用仍然未知。在這項研究中，研究人員應用高精度質譜技術，結合高效的琥珀酰化多肽富集手段，對致命Mtb菌株H37Rv進行了蛋白質琥珀酰化修飾譜分析。