Nature：揭示卵細胞選擇最健康的線粒體傳遞給后代的機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2019-05-27 12:35:00【大中小】

發育中的卵細胞會進行測試，選出最健康的線粒體（細胞中的能量制造工廠），然后傳遞給下一代。一項針對果蠅的新研究顯示了這種測試是如何進行的。相關研究結果于2019年5月15日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Mitochondrial fragmentation drives selective removal of deleterious mtDNA in the germline”。

這項研究關注于線粒體，即將我們吃的糖、脂肪和蛋白轉化為人體中數百萬個細胞所使用的能量的細胞器。加拿大多倫多大學和美國紐約大學醫學院的研究人員通過使用一種直接成像技術首次觀察到母體生殖細胞仔細地選擇哪些線粒體傳遞給它們的后代。

論文共同通訊作者、紐約大學醫學院細胞生物學系主任Ruth Lehmann博士說道，“我們的研究結果證實了卵細胞執行線粒體選擇的理論。這些研究結果為開發治療線粒體疾病---包括導致肌肉無力、神經系統疾病和糖尿病形式的肌肉疾病---的新方法奠定了基礎。”

線粒體是一種特殊的細胞器，這是因為它們具有自己的DNA，稱為線粒體DNA（mtDNA）。與存在于細胞核中的更大的DNA集合（基因組）不同的是，mtDNA僅通過母體的卵細胞進行傳遞。

mtDNA也比細胞核DNA更容易在它的DNA代碼中產生隨機變化或突變，這些變化或變異隨著人的年齡增長而增加，不過，這種情形也會在生殖細胞的發育過程中發生，從而導致遺傳性疾病。在美國兒童中，這些遺傳性疾病的發病率大約為1/4300。

觀察選擇

Lehmann說，這個領域長期存在的一個問題是它無法區分“好”的線粒體和壞的線粒體，這就阻礙了旨在理解線粒體如何被分選和遺傳的努力。

出于這個原因，這項新的研究是在經設計攜帶著熒光探針標記的好（功能性）線粒體和壞（突變型）線粒體的黑腹果蠅中開展的，這樣就可便于區分它們。這種果蠅具有很多與人類相同的細胞特征，包括線粒體選擇，而且隨著時間的推移，它們成為生物學原理研究中的一種關鍵的模式生物。

這些研究人員說，為了保護線粒體的功能，它們彼此連接在一起形成較長的相互連接的管子，每個管子含有很多mtDNA分子。在這些線粒體管子中，因遺傳缺陷不能產生在能量產生（比如ATP）中起重要作用的13種蛋白中的任何一種的線粒體仍然能夠通過“借用”在相同管子中的其他健康DNA拷貝產生的功能性蛋白而存活下來。

通過可視化觀察果蠅卵細胞選擇線粒體的過程，這些研究人員發現這一過程是由蛋白Mitofusin---一種讓線粒體融合的蛋白---水平的精確定時下降引起的。當Mitofusin水平下降時，可觀察到線粒體分離成片段，從而使得每個片段平均含有更少的完整線粒體DNA。這迫使每個線粒體在能量產生方面保持獨立，而且含有突變型mtDNA的線粒體片段不會產生ATP。

這些研究人員說，基于這種競爭，壞的線粒體被消除，而且成熟卵細胞中的線粒體池能夠更好地支持健康的胚胎。

通過觀察這些熒光探針，這些研究人員揭示了在果蠅卵母細胞發育過程中消除壞線粒體的時間框架。這種新發現的時間框架接著揭示了這種分選機制，這是因為選擇僅發生在線粒體片段化的發育階段。這項新的研究進一步確定有缺陷的線粒體通過涉及蛋白Atg1和BNIP3的線粒體自噬加以清除。

這些研究人員說，Mitofusin水平下降和線粒體片段化階段不僅是選擇母體生殖細胞中有缺陷的線粒體所必需的，而且在不會自然發生的非生殖細胞中，它也會人工誘導的情形下觸發選擇。這一發現為已經開展的正在探究在身體組織中僅通過阻斷線粒體融合誘導線粒體片段化是否能夠用于治療因隨著年齡的增加而積累的mtDNA變化引起的疾病。

參考資料：
Mitochondrial fragmentation drives selective removal of deleterious mtDNA in the germline, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1213-4.

www.nature.com/articles/s41586-019-1213-4