Nature：星形膠質細胞誘導的中樞神經系統炎癥與腸道微生物有關！

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-01-14 14:25:00【大中小】

星形膠質細胞是中樞神經系統中的豐富細胞，在神經元代謝相關的發育和體內穩態中具有調節神經活動、突觸形成、限制膠質細胞維護血腦屏障等作用，這些穩態機制的失調是多種神經系統疾病的重要發病機制。此外，星形膠質細胞還具有促進和擴大中樞神經系統病理反應的功能，例如神經毒性以及激活小膠質細胞和募集周圍促炎細胞的能力。當前，人們對于星形膠質細胞的穩態抗炎活性及其調控機制仍然知之甚少。

2021年1月6日，《Nature》雜志在線發表了美國哈佛醫學院Francisco J. Quintana團隊名為“Gut-licensed IFNγ+ NK cells drive LAMP1+TRAIL+ anti-inflammatory astrocytes”的研究。小鼠實驗證明，LAMP1+TRAIL+星形膠質細胞通過誘導T細胞凋亡來限制中樞神經系統（CNS）炎癥，該途徑由腦膜IFNγ+ NK細胞維持，并受到腸道微生物的調節。

為了鑒定新的星形膠質細胞亞群，研究人員使用流式細胞術檢測了266個抗體與小鼠星形膠質細胞的結合。他們發現，脊髓星形膠質細胞表達最豐富的標記物為溶酶體相關膜蛋白1 (LAMP1，也被稱為CD107a)。并且，脊髓星形膠質細胞在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠上調，而小腦、皮質或皮質下實質星形膠質細胞均未上調。

LAMP1是一種溶酶體蛋白，可在細胞膜中檢測到，并與細胞毒性活性有關。研究人員使用慢病毒滅活星形膠質細胞中的LAMP1，發現CNS中表達IFN-γ和/或白介素17（IL-17）的CD4+T細胞數量增加，星形膠質細胞的促炎途徑激活。但此處理并未影響CD8+T細胞以及FOXP3+Treg細胞。

研究人員使用RNA-seq分析發現，星形膠質細胞中Lamp1的失活降低了腫瘤壞死因子（TNF）相關凋亡誘導配體TRAIL在體內的表面表達，而TRAIL和TNF家族的其他成員往往通過誘導凋亡來調節免疫反應。與這些發現一致的是，敲除Tnfsf10（TRAIL編碼基因）激活了星形膠質細胞的促炎癥通路。

進一步研究表明，LAMP1+TRAIL+ 星形膠質細胞通過TRAIL-DR5信號傳導誘導T細胞凋亡，從而限制了中樞神經系統的炎癥。在體內平衡時，星形膠質細胞殺傷細胞中的干擾素-γ（IFNγ）受到腸道微生物的調節，并驅動星形膠質細胞中TRAIL的表達。在炎癥形成時，T細胞和小膠質細胞產生的分子抑制星形膠質細胞中的TRAIL表達。

總而言之，LAMP1+TRAIL+星形膠質細胞通過誘導T細胞凋亡來限制CNS中樞神經系統（CNS）炎癥，該途徑由腦膜IFNγ+ NK細胞維持，并受到腸道微生物的調節。此研究表明了星形膠質細胞在CNS 炎癥中的重要作用，也指出了腸道微生物在此途徑中的調節作用?；蛟S今后腸道微生物研究將成為CNS炎癥治療的新希望。