長生不老？Nature子刊：基因支配衰老的遺傳學途徑被發(fā)現(xiàn)！

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-01-15 10:31:00【大中小】

硫酸酯酶2（sul-2）可以作為一種類固醇激素硫酸酯酶，通過改變一種或幾種類固醇激素的硫酸化狀態(tài)來延長秀麗隱桿線蟲的壽命。

“人人百歲，頤享天年”一直是人類的追求，在科學技術高度發(fā)達的時代，我們探索生命奧秘的腳步逐漸加速，科學家們進入了微觀世界去窺見延緩衰老的“秘訣”。然而，衰老是一個復雜的生物過程，依賴于不同組織和環(huán)境信號的協(xié)調。

近日，Nature發(fā)布了一篇題為Steroid hormonessulfatase inactivation extends lifespan and ameliorates age-related diseases的文章，揭示了支配衰老的遺傳學路徑。西班牙安達盧西亞發(fā)展生物學中心（CABD）的研究人員發(fā)現(xiàn)，硫酸酯酶2（sul-2）可以作為一種類固醇激素硫酸酯酶，通過改變一種或幾種類固醇激素的硫酸化狀態(tài)來延長秀麗隱桿線蟲的壽命。

DOI：10.1038/s41467-020-20269-y

類固醇激素，是一類四環(huán)脂肪烴化合物，在維持生命、調節(jié)性功能、免疫調節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制等方面有積極作用。該激素可以被磺基轉移酶硫酸化，使激素的化學特性發(fā)生深刻變化。一些硫化類固醇被認為與衰老有關，并且激素水平會隨著年齡的增長而下降。因此，科研人員一直在探討類固醇激素與衰老之間的聯(lián)系。

在這項新研究中，研究人員對線蟲的耐熱突變體（壽命往往更長）進行了基因檢測，并鑒定出硫酸酯酶2（sul-2）基因的等位基因pv17，后者是編碼秀麗隱桿線蟲硫酸酯酶家族的成員之一。結果發(fā)現(xiàn)，攜帶sul-2的pv17等位基因或無效等位基因gk187的線蟲壽命比野生型要長，而刪除sul-1和sul-3則不會影響線蟲壽命，這表明硫酸酯酶sul-2在調節(jié)壽命方面起主要作用。

硫酸酯酶調節(jié)壽命

硫化類固醇被認為是一種非活性的激素庫，可以通過硫酸酯酶的活動去除硫酸鹽部分后被激活，而硫酸酯酶是作用于有機硫酸酯使之游離出無機硫酸的酶的總稱，但該蛋白家族在系統(tǒng)發(fā)育樹中的位置尚不確定。于是研究者通過高分辨率HPLC-TOF-MS測定了sul-2突變體中的硫酸化類固醇激素水平，發(fā)現(xiàn)該菌株中的硫酸化激素比例較野生型蠕蟲更高。這個結果表明，sul-2可以作為類固醇激素硫酸酯酶，并通過改變一種或幾種類固醇激素的硫酸化狀態(tài)來調節(jié)壽命。

為了進一步確定sul-2的作用機理，研究人員對已知等位基因進行了遺傳相互作用研究。先前的研究證明，IGF受體daf-2的突變可通過轉錄因子DAF-16 / FOXO 延長壽命，但是在這項研究中，sul-2能夠進一步延長daf-2功能突變體的壽命，表明sul-2以不同的途徑調節(jié)壽命，不過這類作用受到DAF-16功能喪失的抑制。

類固醇激素硫酸酯酶活性的降低改善了秀麗隱桿線蟲的蛋白毒性

眾所周知，衰老是諸如帕金森、亨廷頓或ADs等神經退行性疾病發(fā)作的主要危險因素，由年齡引起的蛋白質聚集會損害細胞功能。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)sul-2抑制劑STX64能夠改善線蟲神經退行性疾病模型的癥狀，于是他們進一步在小鼠模型中對此進行了驗證，發(fā)現(xiàn)對小鼠進行局部和全身的STX64治療均能達到逆轉由β-淀粉樣蛋白(βA)積聚引起的認知功能衰退的效果，說明STX64有可能成為治療神經退行性疾病的潛在藥物。