Nature：重磅！中國科學(xué)家成功解析胰高血糖素受體結(jié)構(gòu) 有望開發(fā)出2型糖尿病新型療法

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2018-01-09 09:12:00【大中小】

B類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）在機(jī)體激素穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，同時其也是多種類型疾病的重要治療靶點(diǎn)，比如2型糖尿病等代謝性疾病，這些受體包括胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）和跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD），這兩個區(qū)域都需要與其同源多肽配體相互作用來調(diào)節(jié)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，由于目前研究人員很難制備出高質(zhì)量的蛋白質(zhì)，因此對于科學(xué)家們而言，確定B類GPCRs的全長結(jié)構(gòu)目前仍然是一大挑戰(zhàn)，同時這也限制了研究人員對受體作用分子機(jī)制的理解。

【GCGR連同胰高血糖素類似物及部分激動劑NNC1702的晶體結(jié)構(gòu)】
圖片來源：Dr. WU Beili

通過內(nèi)源性配體胰高血糖素激活人類胰高血糖素受體（GCGR）就能夠誘發(fā)機(jī)體在禁食期間從肝臟中釋放葡萄糖，這或許就能作為2型糖尿病的潛在治療靶點(diǎn)；去年來自中國科學(xué)院上海藥物研究所的研究人員通過研究確定了結(jié)合到負(fù)變構(gòu)調(diào)制器NNC0640及抑制性抗體mAb1上的GCGR的全長晶體結(jié)構(gòu)，從而首次在高分辨率條件下揭示了B類G蛋白偶聯(lián)受體的全長清晰圖像。

近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來自上海藥物研究所的研究人員通過研究確定了GCGR連同胰高血糖素類似物及部分激動劑NNC1702的晶體結(jié)構(gòu)，該晶體結(jié)構(gòu)首次展示了B類G蛋白偶聯(lián)受體在高分辨率下結(jié)合其肽類配體的分子細(xì)節(jié)，同時研究者還意外地發(fā)現(xiàn)了控制受體激活的結(jié)構(gòu)復(fù)雜特性，從而也擴(kuò)展了對B類G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的理解。

本文研究也為研究人員理解GCGR的激活機(jī)制提供了一定線索，最讓研究人員激活的發(fā)現(xiàn)就是，相比此前確定的非肽類結(jié)合結(jié)構(gòu)而言，在肽類結(jié)合的GCGR結(jié)構(gòu)中，連接受體ECD和TMD的連接體區(qū)域（stalk區(qū)域）及首個胞外回路能夠在二級結(jié)構(gòu)中發(fā)生顯著的構(gòu)象變化，這或許就是受體的ECD和TMD之間相對方位的明顯改變，以此來調(diào)節(jié)肽類的結(jié)合以及開啟受體的激活。

此外，stalk結(jié)構(gòu)或許還能通過促進(jìn)受體TMD的構(gòu)象運(yùn)動來調(diào)節(jié)受體的活性，研究者ZHAO Qiang教授表示，這項(xiàng)研究中我們觀察到了stalk區(qū)域如何在調(diào)節(jié)受體功能上扮演著關(guān)鍵角色，盡管其僅含有12個氨基酸序列，這是在此前GPCR結(jié)構(gòu)研究中并未發(fā)現(xiàn)的，這或許有望幫助我們促進(jìn)對B類G蛋白偶聯(lián)受體信號機(jī)制的理解。

基于GCGR-NNC1702復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，研究人員就能利用多種技術(shù)來進(jìn)行一系列功能性研究，比如競爭配體結(jié)合、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、分子動態(tài)模擬及雙電子共振光譜技術(shù)等，相關(guān)研究結(jié)果也能再次確定GCGR的結(jié)構(gòu)，同時也能證實(shí)在不同功能狀態(tài)下受體的構(gòu)象變化發(fā)生機(jī)制。最后研究者表示，新型GCGR的結(jié)構(gòu)或能為我們提供最為準(zhǔn)確的模板來幫助開發(fā)靶向作用GCGR的藥物，從而就為開發(fā)有效治療2型糖尿病的新型藥物或療法提供新的思路和希望。

文章來源

Haonan Zhang, Anna Qiao, Linlin Yang, et al. Structure of the glucagon receptor in complex with a glucagon analogue. Nature, January 2018,doi:10.1038/nature25153