Nature重磅：腫瘤代謝廢物竟是“寶”！經細菌“改造”后，可幫助免疫治療效果提升30%

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-10-09 14:18:00【大中小】

自《Science》雜志將免疫療法評為十大科學突破之首開始，這一療法就成為諸多腫瘤患者的新希望。近年來，隨著腫瘤免疫學、細胞生物學和分子技術等研究不斷深入，腫瘤免疫療法進入黃金期，眾多生物制藥公司積極布局腫瘤免疫治療市場，尤其是免疫檢查點抑制劑藥物的獲批上市，使得多種免疫療法百花齊放、百家爭鳴。

T淋巴細胞（T-lymphocyte）作為一種重要的免疫細胞，由于具有監視和消滅外來入侵者的能力，因此成為腫瘤免疫療法的核心支柱。但值得注意的是，營養物質（如L-精氨酸）的可用性對于T細胞功能和免疫反應至關重要。然而，腫瘤微環境缺乏營養的持續供給卻使T細胞活性受到限制。

近日，來自美國加州大學科研團隊的一項最新研究為這個難題找到了突破口，他們發現了一種可靶向性定植于癌細胞中的工程益生菌，能“變廢為寶”，將腫瘤微環境中的代謝廢物轉化為L-精氨酸，從而促進T細胞抗腫瘤免疫應答，為提高臨床T細胞治療效果提供了新的策略和依據。相關研究以Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria forimmunotherapy為題發表于頂級期刊《Nature》上。

文獻DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04003-2

先前的研究表明，補充L-精氨酸可延長患有黑色素瘤小鼠體內T細胞的存活時間，并增強其免疫記憶的生成，提高腫瘤的殺傷性。然而，事實上，在臨床中給患者補充L-精氨酸并不實際，若選擇口服遞送氨基酸，患者每日需服用的劑量超過安全劑量，若選擇瘤內注射，也只能將氨基酸注射于皮膚表層附近的腫瘤，且會因藥物滲漏而做無用功。因此亟需尋找出一種可持續、穩定的向腫瘤微環境中供應L-精氨酸的方式以提升腫瘤免疫療法的療效。

眾所周知，埃希氏大腸桿菌Nissle1917 (ECN) 是德國醫生Alfred Nissle于1917年從一名抗腹瀉士兵糞便中首次分離出的一株益生菌，因其具有對人體無害，不產生分泌毒素，也無持久的使血紅素粘連的特點，現如今被廣泛應用于遞送，釋放和腫瘤治療等醫療用途。

在這項最新的研究中，科研人員對ECN進行了基因改造，刪除了精氨酸抑制基因 ( ArgR )，并整合了不受負反饋調節抑制的ArgA fbr突變，構建了一種工程益生菌“L - Arg細菌”，它能特異性地在腫瘤中定植，將腫瘤中積累的代謝廢物“氨”轉化為L-精氨酸。

在進一步的試驗中，研究人員使用L - Arg細菌對患有結腸癌（MC38）的C57BL/6小鼠通過瘤內注射方式給藥，研究發現，L -Arg 細菌能提高腫瘤內L-精氨酸濃度，增加腫瘤浸潤的T細胞的數量、促進效應T細胞功能。此外，L-Arg 細菌與 PD-L1 靶向抗體聯合使用能將抗PD-L1治療效果提升近30%，限制小鼠的腫瘤生長，試驗中74%接受聯合療法治療的小鼠的腫瘤被完全根除。

不僅如此，研究作者在黑色素瘤小鼠模型(B16-OVA)中也觀察到了相似的結果。更重要的是，當在腫瘤完全消退的小鼠體內再次接種MC38 細胞后，腫瘤并沒有生長，這說明小鼠體內已經形成了長期免疫。