Nature重磅：這種致死率最高的惡性腫瘤，或將迎來精準治療時代

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-09-26 15:31:00【大中小】

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,其中非小細胞型肺癌（NSCLC）包括鱗癌、腺癌、大細胞癌和一些不常見類型，約占所有肺癌的80%。與小細胞癌相比，NSCLC生長較慢,轉移相對較晚，多數患者發現時已處于中晚期，5年生存率很低，已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位。

在過去20年中NSCLC的治療取得了重要進展，小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和免疫療法的聯合使用給患者帶來了前所未有的生存益處。

近期，美國德州大學MD安德森癌癥中心的John V. Heymach團隊發現，按照結構和功能對表皮生長因子受體（EGFR）突變進行分類，可預測EGFR突變型NSCLC的藥物反應，為患者匹配合適的靶向藥物提供了一個更精準的框架。相關研究結果于2021年9月15日發表在Nature期刊上，題為“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”。

Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03898-1

通常，EGFR突變發生在18-21號外顯子，是NSCLC的已知驅動突變。靶向治療被批準用于"經典"突變和少數其他突變的患者。然而，對于其他EGFR突變尚未發現有效的治療方法，而且非典型EGFR突變的頻率和對藥物敏感性的影響尚不清楚。

針對這一問題，Heymach團隊分析了來自五個不同據庫的11619名EGFR突變NSCLC患者的突變情況，其中，67.1%的患者有經典的EGFR突變，30.8%有非典型的EGFR突變，2.2%兩者都有。同時分析這些患者的治療失敗的時間（time to treatment failure, TTF），發現無論使用何中類型的TKI，非典型突變患者的TTF明顯短于經典突變患者。

隨后，研究人員創建了76 個具有EGFR 突變的細胞系，對比 18 種EGFR 抑制劑對其進行篩選，觀察到四個不同的EGFR突變亞群：遠離ATP結合口袋的經典類突變、T790M樣突變、外顯子20環插入突變、 PACC突變。比較發現基于結構-功能的分組比基于外顯子的分類更更具預測性。通過計算每個突變的藥物敏感性、分類、回歸樹（CART）分析，進一步驗證了這種基于結構的亞群方法的有效性。

此外，研究發現外顯子20突變對TKIs的反應是異質的，其中某些突變對 EGFR TKIs 具有泛敏感性，而Ex20ins-L 只對第二代TKI敏感。這表明外顯子內的突變是異質的，基于外顯子的分類不是指導治療決策的最佳選擇。同時發現，T790M樣突變對對第三代 TKIs、 ALK和PKC抑制劑具有較高的選擇性；PACC突變對第二代TKI非常敏感；經典類突變對所有類別的TKI都很敏感，特別是第三代。這些結果表明，基于結構-功能的分組能為患者提供更敏感、更精準的治療方案。