Science重磅：局部重編程讓心肌細(xì)胞“返老還童” 讓心臟實(shí)現(xiàn)再生！

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-09-27 13:25:00【大中小】

目前，中國心腦血管疾病現(xiàn)患人數(shù)約2.9億，其中與心臟疾病相關(guān)的患者就超過了2500萬人，隨著發(fā)病人數(shù)的持續(xù)增加，保護(hù)心臟、保持身體健康顯得尤為重要。心臟對于每個人的重要性不言而喻，眾所周知，成年人的心臟幾乎不具備自愈和再生能力，一旦受損就難以恢復(fù)到原來的狀態(tài)，因此，一旦患上心臟病，這種不可逆的心臟損傷將跟隨終生。

這種不可修復(fù)的損傷，主要是因?yàn)樾呐K中的心肌細(xì)胞幾乎喪失分裂能力造成的，因此，心臟修復(fù)的關(guān)鍵在于新的心肌細(xì)胞的生成，而當(dāng)前迫切需要開展心肌細(xì)胞及其再生機(jī)制的研究。9月24日，德國馬克思普朗克心肺研究所的研究團(tuán)隊(duì)在國際期刊《Science》上發(fā)表了題目為“Reversible reprogramming of cardiomyocytes to a fetal state drivesheart regeneration in mice”的研究文章，該項(xiàng)研究通過“局部重編程”的方法，在短期內(nèi)誘導(dǎo)多能性因子，使衰老細(xì)胞恢復(fù)活力及其功能，從而逆轉(zhuǎn)細(xì)胞年齡，這一方法可以暫時重新激活小鼠成熟心肌細(xì)胞中的新生發(fā)育程序，達(dá)到誘導(dǎo)心肌梗塞后心臟修復(fù)的目的。

成年人的心肌細(xì)胞（cardiomyocytes ，CMs）幾乎沒有再生能力，因此，開發(fā)心臟損傷或心臟疾病后刺激成人心肌細(xì)胞增殖的方法將有頗多益處。以往的科學(xué)研究表明，CMs的分裂誘導(dǎo)通常伴隨著分化特征的喪失，包括顯著的代謝變化以及胚胎基因的再表達(dá)，這一過程被稱為“去分化”，這種去分化過程將讓細(xì)胞重回一種增殖能力很強(qiáng)的胎兒狀態(tài)，在這種狀態(tài)下CMs將具有分裂能力，從而達(dá)到其增殖目的。

局部重編程 (Partial reprogramming，PR) 是一種在領(lǐng)域內(nèi)創(chuàng)新且有前景的方法，它能夠在不改變基因序列的情況下，通過短暫改變表觀遺傳修飾如DNA甲基化、乙酰化等來改變細(xì)胞命運(yùn)，使細(xì)胞返老還童。因此，若能通過這一方法讓心肌細(xì)胞重回“胎兒狀態(tài)”，或許將為受損心臟的修復(fù)帶來希望。

在該項(xiàng)研究中，研究人員通過局部重編程，使用Oct4、Sox2、KLF4和c-Myc（OSKM）四種干細(xì)胞因子共同作用于心肌細(xì)胞，來實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞的去分化，從而刺激它進(jìn)入細(xì)胞分裂周期。在這一過程中，對心肌細(xì)胞重編程的強(qiáng)度和持續(xù)時間的控制最為重要，太弱不能幫助心臟再生，太強(qiáng)則導(dǎo)致腫瘤的形成。因此，研究人員首先在幼年小鼠中進(jìn)行了試驗(yàn)，其數(shù)據(jù)表明，通過給藥多西環(huán)素（Dox）來實(shí)現(xiàn)的短暫OSKM表達(dá)延長了幼年小鼠心臟的再生功能。

基于這一結(jié)果，研究人員開始測試短暫重編程是否有助于成年小鼠心臟的再生。他們首先讓成年小鼠發(fā)生心肌梗死，在心肌梗死前6天、心肌梗死后1天或心肌梗死后6天用Dox方案對小鼠進(jìn)行治療。在所有試驗(yàn)條件下，與未經(jīng)治療的對照組相比，心肌梗死的小鼠心臟瘢痕面積顯著減小，這表明OSKM在成年CMs中的瞬時表達(dá)，能夠通過先前存在的CMs的增殖實(shí)現(xiàn)對成年心臟的修復(fù)。

此外，研究人員也研究了OSKM在小鼠體內(nèi)心肌中的開啟和關(guān)閉對心臟的影響。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)OSKM表達(dá)開啟時，心肌中基因組表達(dá)發(fā)生了變化，最明顯的是參與細(xì)胞分裂和代謝調(diào)控相關(guān)的基因；而OSKM表達(dá)關(guān)閉后，這些基因幾乎恢復(fù)到原來的水平；在整個過程中心臟的功能并沒有受到影響。同時，連續(xù)2個月的功能性磁共振成像（fMRI）顯示，在所有測試條件下成年小鼠均未形成心臟腫瘤

總之，該項(xiàng)研究表明，成人心肌細(xì)胞的短暫去分化和重編程，可改善心肌梗死后的心臟收縮功能，在正常情況下無法再生的器官有可能實(shí)現(xiàn)功能恢復(fù)，尤其是在盡早啟動重編程的情況下。這一研究將為包括心臟在內(nèi)的器官再生提供一種新的可能性，也讓我們期待這一領(lǐng)域的進(jìn)一步重大發(fā)展。