Nature重大進展！發現癌細胞上新的“別吃我”信號，新的免疫療法即將來臨

來源：作者：人氣：-發表時間：2019-08-05 09:07:00【大中小】

斯坦福大學醫學院的研究人員發現了一種新的信號，癌癥似乎可以利用這種信號逃避免疫系統的檢測和破壞。

科學家們已經證明，在植入人類癌癥的老鼠體內阻斷這種信號可以讓免疫細胞攻擊癌癥。阻止其他"不要吃我"的信號已經成為其他可能的抗癌療法的基礎。

通常，被稱為巨噬細胞的免疫細胞會檢測到癌細胞，然后吞噬它們。近年來，研究人員發現，細胞表面的蛋白質可以告訴巨噬細胞不要進食并摧毀它們。這可以幫助正常細胞阻止免疫系統攻擊它們，但是癌細胞利用這些"不要吃我"的信號來躲避免疫系統。

研究人員此前已經證明，癌癥細胞利用PD-L1、CD47保護自己免受免疫細胞的侵襲。阻斷CD47的抗體正在臨床試驗中。以PD-L1或PDL1受體為靶點的癌癥治療正在臨床得到應用。

斯坦福大學的研究人員現在報告說，他們發現一種名為CD24的蛋白質也可以作為"不要吃我"的信號，并被癌細胞用來保護自己。相關研究成果于7月31日發表在《Nature》雜志上。Amira Barkal博士是是第一作者。斯坦福干細胞生物學和再生醫學研究所主任、路德維希癌癥干細胞研究中心主任、病理學和發育生物學教授Irving Weissman博士是該研究資深作者。

"關于并非所有患者對CD47抗體都有反應的發現有助于我們在斯坦福大學的研究，以測試無反應細胞和患者是否可能有替代的'別吃我'信號，"Weissman說。

尋找其他信號

科學家們從尋找癌癥組織中產生的蛋白質開始，發現癌癥組織中產生的蛋白質比癌癥組織中產生的蛋白質更多。"你知道，如果癌細胞在巨噬細胞的存在下生長，它們一定會發出某種信號，阻止這些細胞攻擊癌細胞，"Barkal說。"你想要找到這些信號，這樣你就可以破壞它們，釋放出免疫系統的全部潛能來對抗癌癥。"

研究表明，與正常細胞和周圍組織相比，許多癌癥產生豐富的CD24。在進一步的研究中，科學家們發現，浸潤腫瘤的巨噬細胞可以通過一種名為siglecl -10的受體感知CD24信號。他們還表明，如果將患者的癌細胞與巨噬細胞混合在一個培養皿中，然后阻斷CD24和siglecl -10之間的相互作用，巨噬細胞就會像在自助餐上一樣狼吞虎咽地吞噬癌細胞。Barkal說："當我們用CD24阻斷劑治療癌癥后對巨噬細胞進行成像，我們可以看到其中一些巨噬細胞中充滿了癌細胞。"

最后，他們將人類乳腺癌細胞植入老鼠體內。當CD24信號被阻斷時，小鼠免疫系統中的巨噬細胞就會攻擊癌細胞。

特別令人感興趣的發現是，卵巢癌和三陰乳腺癌(這兩種癌癥都很難治療)受CD24信號傳導阻斷的影響很大。"這可能是那些非常危險的癌癥的一個弱點，"Barkal說。

對CD47的補充？

另一個有趣的發現是CD24信號常常以CD47信號的互補方式運作。有些癌癥，比如血癌，似乎對cd47信號傳導阻滯非常敏感，但對cd24信號傳導阻滯卻不敏感，而在其他癌癥，比如卵巢癌，情況正好相反。這增加了一種希望，即大多數癌癥會通過阻斷這些信號中的一個而容易受到攻擊，當不止一個"不要吃我"信號被阻斷時，癌癥可能更容易受到攻擊。

Barkal說："可能有許多主要和次要的'別吃我'信號，CD24似乎是其中一個主要信號。"

研究人員現在希望阻斷CD24信號傳導的療法將追隨抗CD47療法的腳步，首先在臨床前試驗中進行安全性測試，然后在人體進行安全性和有效性的臨床試驗。

對Weissman來說，第二個"別吃我"信號的發現驗證了一種結合基礎研究和臨床研究的科學方法。CD47和CD24都是由斯坦福大學和其他學者的項目中的醫學博士研究生發現的。"這些最初都是基礎性的基本發現，但它們與癌癥之間的聯系以及它們從清除巨噬細胞中逃逸的過程讓研究小組對它們的潛力進行了臨床前測試。這表明，將發現和醫學培訓結合起來可以加速潛在的救命藥的發現。"

參考資料：

Irving L. Weissman et al. CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy，Nature (2019). DOI： 10.1038/s41586-019-1456-0

www.nature.com/articles/s41586-019-1456-0