Nature子刊：“令人窒息”的癌癥，為什么缺氧微環境反而讓腫瘤變得窮兇極惡？

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-06-28 13:31:00【大中小】

缺氧或組織氧合不足是大多數癌癥難以根治的關鍵性因素，同時還會導致癌細胞的耐藥性增強。因此，重塑腫瘤的免疫抑制微環境成為改善免疫療效的新挑戰。

近日，盧森堡衛生研究所 (LIH) 腫瘤免疫治療和微環境 (TIME) 研究組的科研人員在《Nature》子刊《Oncogene》雜志發表了一篇題為Targeting HIF-1 alpha transcriptional activity drives cytotoxic immune effector cells into melanoma and improves combination immunotherapy的文章，研究基于一種基因編輯技術，展示了靶向 HIF-1α是如何抑制腫瘤生長，并將細胞毒性T淋巴細胞（CTL）驅動到腫瘤組織內的。

https://doi.org/10.1038/s41388-021-01846-x

眾所周知，腫瘤缺氧主要是由于異常血管化導致的低氧供應與腫瘤細胞的高氧消耗之間存在不均衡導致的，而快速增殖腫瘤細胞會加速氧氣的消耗，從而限制了可用于進一步擴散到腫瘤組織中的氧氣量。
而癌癥之所以難以根治，主要原因就是腫瘤細胞會不斷適應所處的不良環境，缺氧誘導因子HIF-1α（Hypoxia Inducible Factor-1 α）作為一種缺氧條件下廣泛存在于哺乳動物和人體的一種轉錄因子，其表達與腫瘤增值、侵襲和轉移、腫瘤新生血管生成等特征密切相關。

HIF-1α的晶體結構

研究發現，黑色素瘤作為一種高度惡化的皮膚腫瘤，通過激活 HIF-1α，不僅能在缺氧的環境下存活，還能通過劫持重要的免疫系統信號、破壞放化療等常規抗癌療法的抗性機制來發揮自身優勢。

因此，為了深入了解癌細胞是如何克服缺氧環境，以便找出有效的抗癌療法，研究人員基于CRISPR 基因編輯技術特異性切除了小鼠體內的HIF-1α/ARNT 二聚化域，并在臨床前黑色素瘤小鼠模型中評估了抑制HIF-1α轉錄活性對腫瘤生長、免疫細胞浸潤和免疫治療的影響。

研究結果顯示， HIF-1α下游靶基因如碳酸酐酶 9 ( Ca-9 )、葡萄糖轉運蛋白-1 ( Slc2a1 ) 和血管內皮生長因子 ( Vegf )的表達量并未增加，這說明敲除HIF-1α可有效阻斷其在黑色素瘤中的轉錄活性，而阻斷 HIF-1α 的轉錄活性恰好可有效抑制黑色素瘤的生長。

靶向 HIF-1α 的轉錄活性可抑制腫瘤生長

不僅如此，其腫瘤切片的免疫組織化學 (IHC) 染色結果顯示，HIF-1α (Del) 小鼠中并無 CA-9 染色。此外，研究人員還發現通過增加趨化因子“CCL5”的釋放，可促進NK和CD8+T等免疫細胞向腫瘤微環境浸潤，促進腫瘤消退。

NK 和 CD8 + T 細胞向 HIF-1α Del 腫瘤的浸潤與腫瘤細胞釋放 CCL5 相關

更重要的是，研究人員還評估了抗腫瘤藥物Acriflavine（ACF）與兩種免疫療法（抗 PD-1 免疫檢查點阻斷抗體與TRP肽疫苗）聯合使用對黑色素瘤的治療效果。令人驚喜的是，該三聯療法（抗 PD-1 + TRP + ACF）可有效抑制腫瘤生長，該結果更加有力的證明了靶向腫瘤微環境中的相關缺氧通路可提高免疫療法的治療效果。