Nature子刊重磅！乳腺癌“殺人”幫兇被曝光，原來(lái)是膽固醇在助紂為虐

來(lái)源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-08-27 12:34:00【大中小】

乳腺癌是女性群體中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)例，已成為全球第一大癌。

過(guò)去的幾十年，人們一直在探索治療乳腺癌的有效手段。2013年，發(fā)表于《Science》的一篇題為27-Hydroxycholesterol Links Hypercholesterolemia and Breast Cancer Pathophysiology 的文章為如何攻克乳腺癌打開(kāi)了新思路，研究指出高膽固醇婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可能更大，但其具體作用機(jī)理尚未明確。

近日，杜克大學(xué)的科研人員發(fā)表在《Nature Communications》雜志上的一篇題為Dysregulated cholesterol homeostasis results in resistance to ferroptosis increasing tumorigenicity and metastasis in cancer 的文章終于找到了高膽固醇影響乳腺癌的作用機(jī)制。

研究指出，并不是所有癌細(xì)胞在進(jìn)行擴(kuò)散轉(zhuǎn)移時(shí)都會(huì)因脂質(zhì)氧化物代謝障礙發(fā)生鐵死亡，盡管法網(wǎng)恢恢，但仍會(huì)有一小部分癌細(xì)胞因背后有膽固醇這個(gè)“靠山”逍遙法外。

https://doi.org/10.1038/s41467-021-25354-4

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膽固醇是一種包含在血液中的脂肪類(lèi)物質(zhì)，于18世紀(jì)首次在膽石中被發(fā)現(xiàn)，是人體組織細(xì)胞所不可缺少的重要物質(zhì)。然而，2017年10月，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單初步整理參考，卻把膽固醇列在3類(lèi)致癌物清單中，這到底是為何呢？

原來(lái)早有研究表明肥胖與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而高膽固醇又與肥胖關(guān)系密切。在這項(xiàng)最新的研究中，科研人員對(duì)其中的作用機(jī)理進(jìn)行了深入的分析。

眾所周知，膽固醇初級(jí)代謝產(chǎn)物“27-羥基膽固醇 (27HC)”是一種內(nèi)源性選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，是目前膽固醇與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究熱點(diǎn)之一。正常生理情況下，27HC主要通過(guò)激活肝X受體（LXR）信號(hào)通路、抑制膽固醇合成的限速酶“羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）”活性降低膽固醇水平，是膽固醇濃度的負(fù)調(diào)控信號(hào)。

在這項(xiàng)最新的研究中，科研人員通過(guò)在體外分別培養(yǎng)了雌激素受體(ER)陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系MCF7 細(xì)胞、ER陰性4T1、MDAMB436、Py230、MDAMB231 和 HCC1954細(xì)胞系進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，27HC對(duì)乳腺癌細(xì)胞系增殖有促進(jìn)作用。

27HC 抑制 ER 陰性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)

但令人疑惑的是，針對(duì)于雌激素受體(ER)陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)，27HC的促癌作用主要是由于陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞是從雌激素接收生長(zhǎng)信號(hào)，而雌激素恰好由膽固醇轉(zhuǎn)化而來(lái)。可ER 陰性乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)并不依賴(lài)于雌激素，那么乳腺癌細(xì)胞是如何繞過(guò)27HC 介導(dǎo)的膽固醇/脂質(zhì)合成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，增加它們對(duì)脂質(zhì)和膽固醇的攝取？

研究發(fā)現(xiàn)，原來(lái)鐵死亡的關(guān)鍵特征是脂質(zhì)活性氧的積累，當(dāng)脂質(zhì)過(guò)氧化物酶（GPX4）活性受抑、表達(dá)減少或谷胱甘肽（GSH）合成減少時(shí)，就會(huì)破壞細(xì)胞氧化還原平衡，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物積累，誘發(fā)鐵死亡。因此，為了應(yīng)對(duì)長(zhǎng)期高濃度的27HC，癌細(xì)胞會(huì)吸收大量脂質(zhì)，誘導(dǎo) GPX4的增加，保護(hù)細(xì)胞免受脂質(zhì)吸收量增加所產(chǎn)生的傷害，有效預(yù)防鐵死亡。

脂質(zhì)攝取增加是細(xì)胞對(duì) 27HC 的抗增殖作用

長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直在尋找有效治療乳腺癌的藥物，他汀類(lèi)藥物作為廣泛應(yīng)用于臨床的降血脂藥物，最近也被認(rèn)為具有抗腫瘤作用。大量研究表明，他汀類(lèi)藥物可降低乳腺癌患者的總病死率，延長(zhǎng)患者無(wú)瘤生存期，成為乳腺癌患者治療的一線希望，但它究竟如何提高乳腺癌患者的生存率，目前仍不清楚。

因此盡管這項(xiàng)新研究提出了阻斷膽固醇向27HC的代謝轉(zhuǎn)化可有效預(yù)防癌癥，還指出GPX4抑制劑能減少腫瘤細(xì)胞抵抗鐵死亡的能力，能為未來(lái)更好的治療和預(yù)防乳腺癌提供新的思路，但研究人員仍不確定目前可用的他汀類(lèi)藥物是否是專(zhuān)門(mén)針對(duì)這種新發(fā)現(xiàn)機(jī)制的最佳藥物。未來(lái)，期待科研工作者能進(jìn)行更深入的研究，為癌癥患者帶來(lái)生的希望。