Nature子刊重磅！乳腺癌“殺人”幫兇被曝光，原來是膽固醇在助紂為虐

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-08-27 12:34:00【大中小】

乳腺癌是女性群體中最常見的惡性腫瘤，據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020年全球最新癌癥負擔數據顯示，2020年全球乳腺癌新發病例高達226萬例，已成為全球第一大癌。

過去的幾十年，人們一直在探索治療乳腺癌的有效手段。2013年，發表于《Science》的一篇題為27-Hydroxycholesterol Links Hypercholesterolemia and Breast Cancer Pathophysiology 的文章為如何攻克乳腺癌打開了新思路，研究指出高膽固醇婦女患乳腺癌的風險可能更大，但其具體作用機理尚未明確。

近日，杜克大學的科研人員發表在《Nature Communications》雜志上的一篇題為Dysregulated cholesterol homeostasis results in resistance to ferroptosis increasing tumorigenicity and metastasis in cancer 的文章終于找到了高膽固醇影響乳腺癌的作用機制。

研究指出，并不是所有癌細胞在進行擴散轉移時都會因脂質氧化物代謝障礙發生鐵死亡，盡管法網恢恢，但仍會有一小部分癌細胞因背后有膽固醇這個“靠山”逍遙法外。

https://doi.org/10.1038/s41467-021-25354-4

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膽固醇是一種包含在血液中的脂肪類物質，于18世紀首次在膽石中被發現，是人體組織細胞所不可缺少的重要物質。然而，2017年10月，世界衛生組織國際癌癥研究機構公布的致癌物清單初步整理參考，卻把膽固醇列在3類致癌物清單中，這到底是為何呢？

原來早有研究表明肥胖與乳腺癌風險增加相關，而高膽固醇又與肥胖關系密切。在這項最新的研究中，科研人員對其中的作用機理進行了深入的分析。

眾所周知，膽固醇初級代謝產物“27-羥基膽固醇 (27HC)”是一種內源性選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，是目前膽固醇與乳腺癌發病風險相關性的研究熱點之一。正常生理情況下，27HC主要通過激活肝X受體（LXR）信號通路、抑制膽固醇合成的限速酶“羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）”活性降低膽固醇水平，是膽固醇濃度的負調控信號。

在這項最新的研究中，科研人員通過在體外分別培養了雌激素受體(ER)陽性乳腺癌細胞系MCF7 細胞、ER陰性4T1、MDAMB436、Py230、MDAMB231 和 HCC1954細胞系進行對比后發現，27HC對乳腺癌細胞系增殖有促進作用。

27HC 抑制 ER 陰性乳腺癌細胞的生長

但令人疑惑的是，針對于雌激素受體(ER)陽性乳腺癌細胞來說，27HC的促癌作用主要是由于陽性乳腺癌細胞是從雌激素接收生長信號，而雌激素恰好由膽固醇轉化而來。可ER 陰性乳腺癌細胞生長并不依賴于雌激素，那么乳腺癌細胞是如何繞過27HC 介導的膽固醇/脂質合成的負反饋調節機制，增加它們對脂質和膽固醇的攝取？

研究發現，原來鐵死亡的關鍵特征是脂質活性氧的積累，當脂質過氧化物酶（GPX4）活性受抑、表達減少或谷胱甘肽（GSH）合成減少時，就會破壞細胞氧化還原平衡，導致脂質過氧化物積累，誘發鐵死亡。因此，為了應對長期高濃度的27HC，癌細胞會吸收大量脂質，誘導 GPX4的增加，保護細胞免受脂質吸收量增加所產生的傷害，有效預防鐵死亡。

脂質攝取增加是細胞對 27HC 的抗增殖作用

長期以來，人們一直在尋找有效治療乳腺癌的藥物，他汀類藥物作為廣泛應用于臨床的降血脂藥物，最近也被認為具有抗腫瘤作用。大量研究表明，他汀類藥物可降低乳腺癌患者的總病死率，延長患者無瘤生存期，成為乳腺癌患者治療的一線希望，但它究竟如何提高乳腺癌患者的生存率，目前仍不清楚。

因此盡管這項新研究提出了阻斷膽固醇向27HC的代謝轉化可有效預防癌癥，還指出GPX4抑制劑能減少腫瘤細胞抵抗鐵死亡的能力，能為未來更好的治療和預防乳腺癌提供新的思路，但研究人員仍不確定目前可用的他汀類藥物是否是專門針對這種新發現機制的最佳藥物。未來，期待科研工作者能進行更深入的研究，為癌癥患者帶來生的希望。