2017年7月19日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈沁課題組在神經(jīng)生物學(xué)頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Neuron》上封面文章的形式在線發(fā)表了題為” Persistent expression of VCAM1 in radial glial cells is required for the embryonic origin of postnatal neural stem cells (VCAM1在放射狀膠質(zhì)細(xì)胞中的持續(xù)表達(dá)是神經(jīng)干細(xì)胞從胚胎維持到成年的必要條件)”的研究論文。

該論文報(bào)道了細(xì)胞膜蛋白血管細(xì)胞粘附分子1 (VCAM1) 的表達(dá)伴隨著神經(jīng)干細(xì)胞從胚胎期活躍分裂狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榫徛鲋常⒀永m(xù)至出生后的靜息（quiescent）維持期。通過區(qū)域性的富集以及在背側(cè)端腦 (dorsal forebrain) 和腹側(cè)端腦 (ventral forebrain) 對(duì)β-catenin信號(hào)通路的不同調(diào)節(jié)作用，VCAM1在神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)育過程中持續(xù)維持了神經(jīng)干細(xì)胞特性。

神經(jīng)干細(xì)胞從胚胎維持到成年的新調(diào)控機(jī)制

沈沁研究員為該論文通訊作者，生命科學(xué)聯(lián)合中心資助的博士后胡曉玲，博士研究生陳果和張三國(guó)，以及醫(yī)學(xué)院博士研究生鄭江莉?yàn)樵撜撐牡墓餐谝蛔髡摺Ｔ撐姆饷嬖O(shè)計(jì)被Neuron選中，借喻于清華大學(xué)荷塘的綠荷紅菡萏，顯示VCAM1如蓮蕊到蓮蓬維持著生之種子。Neuron主頁(yè)也做了相應(yīng)的亮點(diǎn)播放。

在大腦發(fā)育過程中，神經(jīng)干細(xì)胞廣泛存在于胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的腦室區(qū)（ventricular zone， VZ），而在成年時(shí)期主要局限在兩個(gè)區(qū)域：側(cè)腦室的腦室下層 (subventricular zone， SVZ)和海馬齒狀回的亞顆粒層 (subgranular zone， SGZ)。神經(jīng)干細(xì)胞在發(fā)育期通過產(chǎn)生大量的神經(jīng)元（neurogenesis）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（gliogenesis）構(gòu)建具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能的大腦，而在SVZ和SGZ則具有終生的成體神經(jīng)發(fā)生(adult neurogenesis)的能力，對(duì)大腦的學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知和損傷修復(fù)等過程具有重要意義。神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)育和維持的異常不僅與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病有關(guān)，還與老年癡呆癥、帕金森等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。因此，了解神經(jīng)干細(xì)胞從胚胎期到成年期的演變過程和分子調(diào)控機(jī)制是保證正常的神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)建和維持的重要基礎(chǔ)。

沈沁課題組的研究發(fā)現(xiàn)，VCAM1在小鼠端腦中的表達(dá)模式與神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)育進(jìn)程相一致，先是廣泛存在腦室區(qū)的放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（胚胎期神經(jīng)干細(xì)胞）中，然后逐步富集表達(dá)于緩慢增殖的前成體神經(jīng)干細(xì)胞（pre-B1神經(jīng)干細(xì)胞），并持續(xù)維持于成體靜息干細(xì)胞中。胚胎時(shí)期敲除VCAM1或突變VCAM1的胞內(nèi)段會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞提前退出細(xì)胞周期，更早地分化消耗掉，減少了成體神經(jīng)干細(xì)胞群和成體SVZ的損傷后增生修復(fù)能力。反之，人為地使VCAM1在神經(jīng)干細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，會(huì)延緩神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化，使更多的神經(jīng)干細(xì)胞維持干性到出生后和成年時(shí)期。在胚胎發(fā)育的早期，VCAM1在背側(cè)和腹側(cè)端腦會(huì)抑制GSK3β，維持β-Catenin信號(hào)通路的活性，使神經(jīng)干細(xì)胞處于活躍的增殖分化狀態(tài)，而在胚胎發(fā)育的中晚期，腹側(cè)端腦的VCAM1會(huì)通過非GSK3β依賴的途徑，抑制β-Catenin信號(hào)通路的活性，使神經(jīng)干細(xì)胞處于不活躍的狀態(tài)，進(jìn)而使持續(xù)表達(dá)VCAM1的細(xì)胞亞群進(jìn)入極緩慢增殖、分化的靜息狀態(tài)（quiescent state）， 最終成為成體干細(xì)胞。沈沁課題組的研究表明，VCAM1在時(shí)間與空間上的特異表達(dá)及其與β-Catenin信號(hào)通路的不同作用，對(duì)于神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)育有著重要作用，神經(jīng)干細(xì)胞亞群中持續(xù)的VCAM1表達(dá)是成體干細(xì)胞獨(dú)立與維持的必要條件。

該研究得到了國(guó)家自然基金委和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心經(jīng)費(fèi)的支持。