新發現：中國科學家發現瘧疾傳播的核心調控因子

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-08-24 09:54:00【大中小】

在連續三年保持零本土瘧疾病例后，中國在去年向世界衛生組織（WHO）申請了無瘧疾認證，日前，WHO正式宣布中國成為全世界第40個完全消滅瘧疾的國家，也是目前最多的消滅瘧疾的國家，這無疑是一個偉大的成就。

然而，放眼全球，瘧疾仍然是全世界范圍內的面臨的主要公共衛生問題，每年記錄在案的瘧疾感染病例超過2億，死亡人數達40萬，其中大多數是兒童。在全球范圍內根除瘧疾，仍然任重而道遠。

瘧疾的病原體為瘧原蟲，瘧原蟲的生長需要人和按蚊兩個宿主，只有成熟的配子體才能通過按蚊傳播，所以瘧原蟲的配子生殖是瘧疾傳播的關鍵環節。迄今為止，人們已經陸續發現了一些參與瘧原蟲配子生殖的重要調控因子如AP2-G, GDV1等，但是對于該過程的核心調控網絡仍所知甚少。

2021年8月8日，同濟大學和江蘇省寄生蟲病防治研究所聯合研究，在國際期刊 Nucleic Acids Resreach上在線發表了題為“A cascade oftranscriptional repression determines sexual commitment and development inPlasmodium falciparum ”的文章，揭示了瘧疾傳播的核心調控因子。

DOI：https://hub.pubmedplus.com/10.1093/nar/gkab683

首先，研究團隊利用CRISPR-Cas9基因編輯技術對惡性瘧原蟲ApiAp2轉錄調控因子家族（人類和嚙齒動物瘧疾寄生蟲性行為的主要調控因子）開展了系統的基因敲除和配子體生成能力的篩選。實驗結果表明，一株基因敲除株PF3D7 1139300(在此命名為pfap2-g5)與親本菌株相比，pfap2-g mRNA豐度顯著增加，但配子細胞產生嚴重缺陷，并通過反復敲除和恢復PfAP2-G5基因水平，證實PfAP2-G5不僅是配子細胞轉化所必需的，也是配子細胞發育所必需的。

用于配子體生產的 ApiAP2 家族的功能篩選

隨后，研究人員對PfAP2-G5進行了功能及機制研究，通過染色質免疫共沉淀和差異轉錄組分析等實驗，鑒定了PfAP2-G5的靶基因及調控機制，結果表明：PfAP2-G5可以通過與上游區域和外顯子基因體結合抑制pfap2-g（瘧原蟲性轉換關鍵基因）基因的轉錄活性，外顯子基因體與維持局部異染色質結構有關，從而阻止性行為的發生，使瘧原蟲無法進行性轉換，只能在體內進行無性復制。

PfAP2-G5抑制pfap2-g基因的轉錄活性

最后，研究人員還通過實驗證明PfAP2-G5對早期配子細胞的發育也起著重要的作用，在瘧原蟲性轉換G0階段，PfAP2-G能夠上調PfAP2-G5以及其他靶基因，使pfap2-g5在G0階段達到最大轉錄量，促進早期配子體的發育；但是，當瘧原蟲發育到G1階段時，PfAP2-G5能夠聯合PfAP2-G2，迅速抑制PfAP2-G及其靶基因，而這些早期配子體發育相關基因的快速關閉是配子體成熟的關鍵。

實驗機制圖

總之，本篇文章發現了PfAP2-G5在配子細胞發生中是不可缺少的。該因子通過與上游區域和外顯子基因體結合抑制pfap2-g基因的轉錄活性，從而阻止性行為的發生。進一步的分析表明，PfAP2-G5在配子細胞成熟過程中是必不可少的，并導致pfap2-g和一組在配子細胞發育之前被pfap2-g激活的早期配子細胞基因的下調。總的來說，本研究揭示了瘧原蟲配子細胞產生的級聯調控，并為阻斷傳播干預提供了一個新的靶點。