Science：新冠突變毒株可能逃避中和抗體治療，包括再生元和禮來的產品

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-02-01 13:54:00【大中小】

1月26日，禮來公司和再生元公司分別宣布，各自的中和抗體組合療法在3期臨床中表現頗佳。禮來的bamlanivimab（LY-CoV555）和etesevimab（LY-CoV016）聯用能夠將新冠肺炎（COVID-19）患者的住院和死亡風險降低70%，而再生元的抗體組合療法REGEN-COV（REGN10933和REGN10987）能夠100%預防癥狀性感染。

在新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染人數突破1億的情況下，這兩則關于中和抗體的好消息無異于給全球“抗疫”帶來了信心。然而，病毒正在變異的事實也引發了人們對現有疫苗和藥物有效性的擔憂。面對病毒突變，現有疫苗或中和抗體是否有用？哪些突變能夠逃避關鍵抗體？病毒突變是否會影響抗體藥物的療效？解決這些問題，對于遏制疫情蔓延具有重要意義。

1月25日，美國華盛頓大學、哈佛醫學院布萊格姆婦女醫院以及霍華德•休斯醫學研究所的研究人員在《Science》共同發布了一項題為“Prospective mapping of viral mutations that escape antibodies used to treat COVID-19”的研究報告。文中繪制了“逃避”現有的主要臨床抗體藥物的病毒突變圖譜，涵蓋再生元的兩款抗體藥物以及禮來的一款抗體藥物，表明這些藥物可能對SARS-CoV-2發生的一些突變無效。

SARS-CoV-2刺突糖蛋白的受體結合域（RBD）介導了病毒與ACE2受體的結合，大多數領先的抗SARS-CoV-2抗體都靶向該區域。2020年9月，《Cell》發布的一項研究報告曾表征了RBD的所有氨基酸突變如何影響折疊蛋白的表達及其對ACE2的親和力，涵蓋了3,819個可能發生的RBD氨基酸突變中的3,804個。

基于這個病毒突變體庫，研究人員在這項新實驗中重點關注了SARS-CoV-2 RBD中不會強烈破壞與ACE-2結合的突變如何影響REGN10933、REGN10987、LY-CoV016以及REGN10933與REGN10987聯合療法的效果，并使用spike假型慢病毒顆粒驗證了關鍵突變的抗原效應。

結果顯示，E406W點位突變完全從REGN10933與REGN10987的聯合療法中逃脫，這個突變能夠以相對特異的方式影響REGN-COV2抗體，并且不會嚴重干擾RBD的功能，因為它僅輕微降低了LY-CoV016的中和作用和spike假型慢病毒顆粒的滴度。

那么，這個逃逸圖譜是否能夠經得起“實踐”的檢驗，為病毒在人體內的進化分析提供信息呢？為了探究這個問題，研究人員對一位持續感染、免疫功能低下的患者的深度測序數據進行了分析。

這名患者在被診斷為COVID-19后的第145天接受了REGN10933和REGN10987聯合治療，治療時間的延遲為患者的病毒群積累遺傳多樣性信息提供了充足的時間。

在接受中和抗體的聯合療法后，病毒RBD中五種氨基酸突變的頻率迅速變化，呈現有競爭性（competing）的上升和下降，這種模式此前已經在其他病毒的宿主內適應性進化中被觀察到，并且可能是由基因搭車和病毒譜系間的競爭引發的。

在對截至2021年1月11日的所有人源性SARS-CoV-2序列進行篩查后，研究人員發現大量RBD突變從一種或多種抗體中逃脫了，不過僅3種突變序列在總序列中占比大于0.1%，分別為REGN10933逃逸突變體Y453F（0.3％），REGN10987逃逸突變體N439K（1.7％）和LY-CoV016逃逸突變K417N（0.1％）。

其中，Y453F與荷蘭和丹麥的水貂養殖場的疫情爆發有關，K417N存在于南非首次發現的突變毒株B.1.351病毒譜系中。

值得注意的是，一周前，南非國家衛生實驗室服務部（NHLS）國家傳染病研究所（NICD）聯合該國幾所高校共同在bioRxiv發布的一篇文章提出，在南非發現的變異毒株501Y.V2可以抵抗血漿療法中的抗體。不過在這項新研究中，研究人員發現N501Y型突變似乎并沒有影響（no effect）再生元的兩種中和抗體以及禮來的LY-CoV016的效用。

總而言之，這項研究確定了逃避當前三種主要在研的抗SARS-CoV-2抗體的突變，為今后的抗體研發工作提供了重要參考。